Stichting PLN verbindt onderzoekers wereldwijd, jaagt onderzoek aan, stimuleert én financiert jong talent en out-of-the-box ideeën. Het verkrijgen voor subsidies voor nieuw onderzoek is lastig, Stichting PLN helpt de onderzoekers graag op weg in deze eerste fase. Want wie weet is dat onderzoeksplan wel de oplossing?
Een belangrijk argument voor onze projecten is de grote spin-off, die grotendeels bestaat uit een beter begrip van de werking van de hartspiercel en vooral de werking van de calciumbalans waardoor de hartspier samentrekt en ontspant. Dit kan mogelijk ook worden toegepast bij het vinden van behandelmethoden voor hartfalen, een van de belangrijkste doodsoorzaken wereldwijd.
Hieronder lees je meer over onze wetenschappelijke onderzoekstrajecten. (Wetenschappers: klik hier)
Onze onafhankelijk medisch adviseur Luuk Kerckhaert heeft het onderzoek wat gedaan wordt samengevat en in een overzicht geplaatst: Research PLN p.Arg14del 22-4-2020 public
Het onderzoek naar de mutatie in PLN en het bijbehorende ziektebeeld kan worden verdeeld in drie hoofdrichtingen:
Etiologisch onderzoek (‘etiologic research’):
Deze categorie bevat het onderzoek naar de oorzaak van de ziekte (links in het overzicht). Deze categorie kan verder onderverdeeld worden op drie verschillende niveaus:
- Onderzoek op gen niveau (‘research at gene level’):
Deze subcategorie bevat het onderzoek wat plaatsvindt op het kleinste niveau in het hart, namelijk op het niveau van het DNA en de genen. Bij dit onderzoek wordt gekeken naar de manier waarop de mutatie in het PLN-gen tot ziekte leidt.
- Onderzoek op eiwit niveau (‘research at protein level’):
Deze subcategorie geeft het onderzoek weer wat plaatsvindt op het niveau van de bouwstenen van de cellen in het lichaam. Dit onderzoek kijkt naar het gedrag en de functie van het PLN-eiwit in de hartspiercellen.
- Onderzoek op macroscopisch niveau (‘research at macroscopic level’):
Deze subcategorie beschrijft het onderzoek naar de effecten van de PLN-mutatie op orgaanniveau. Zo worden bijvoorbeeld de afwijkingen van harten, als gevolg van de PLN mutatie, in kaart gebracht door middel van hartfilmpjes (ECG) en echo’s.
Therapeutisch onderzoek (‘therapeutic research’):
Deze categorie omvat het onderzoek naar een medicijn voor PLN (rechts in het overzicht). Deze categorie kan verder onderverdeeld worden in drie verschillende onderzoeksrichtingen:
- Onderzoeksrichting DNA (‘Research area DNA’):
Deze subcategorie bevat het onderzoek wat wordt gedaan naar het corrigeren van de mutatie in het DNA met DNA-bewerkingstechnieken als CRISPR-cas en Prime Editing.
- Onderzoeksrichting RNA (‘Research area RNA’):
Deze subcategorie geeft het onderzoek weer wat uitgevoerd wordt naar de mogelijkheden om het foutieve mRNA (boodschapper in de cel) te onderscheppen zodat er geen fout PLN-eiwit gemaakt kan worden.
- Onderzoeksrichting bestaande medicatie (‘Research area existing medication’):
Deze subcategorie beschrijft het onderzoek wat gericht is op het onderzoeken van de mogelijkheden om bestaande medicatie te gebruiken als medicijn voor PLN.
Testplatformen (‘Testing platforms’):
Deze categorie laat de platformen zien die ontwikkeld zijn om nieuw ontwikkelde medicijnen op te testen. Onder deze categorie vallen bijvoorbeeld de verschillende diermodellen met de PLN mutatie en de uit stamcellen gekweekte hartcellen met de PLN mutatie.
Naast de hoofdrichtingen zijn er nog een paar andere categorieën:
CURE-PLaN: dit is een groot internationaal onderzoeksproject wat zowel etiologisch als therapeutisch onderzoek bevat.
Education: dit zijn initiatieven op het gebied van onderwijs om medici in te lichten over het bestaan van de PLN mutatie en de manier waarop met deze aandoening om moet worden gegaan.
Family trees: dit is onderzoek gericht op het in kaart brengen van de stambomen van dragers van de PLN mutatie om zo andere mogelijke dragers op te sporen.
De eerste jaren nadat in 2012 de Stichting Genetische Hartspierziekte PLN was opgericht, lag de focus op het inzicht krijgen in de ziekte en op kennis vergaren. Vooral medisch wetenschappelijk onderzoek in Nederland werd geïnitieerd en financieel gesteund. Daarna werd wereldwijd geïnventariseerd waar kennis aanwezig was en waar onderzoeken gedaan werden naar de PLN- mutatie. Om alle kennis en onderzoeken te bundelen is Stichting PLN op 1 januari 2017 het trans-Atlantisch samenwerkingsproject gestart.
Dit is een samenwerking die tot stand is gekomen tussen drie academisch medische centra in Nederland (Amsterdam UMC, UMC Groningen en UMC Utrecht) met drie academisch medische centra in Amerika (Mount Sinai Hospital New York, Stanford University School of Medicine en University of Cincinnati College of Medicine), waarmee de top van de top op het gebied van kennis en ervaring met de PLN-mutatie en de meest technologisch innovatieve instituten bij elkaar zijn gebracht.
Ons trans-Atlantisch project is dynamisch. De leiding van het project is in handen van het Netherlands Heart Institute, het unieke samenwerkingsplatform van de afdelingen Cardiologie van alle academisch medische centra in Nederland. Binnen dit instituut is de leiding in handen van Prof. Dr. Doevendans.
Door het CURE-PlaN project gestart op 1 januari 2019, zijn dubbelingen ontstaan. Samen met het Netherlands Heart Institute zijn deze dubbelingen uit het project gehaald. Nu zijn de initiatieven en de steun van de Stichting vooral gericht op het versterken van het CURE-PLaN project.
Medio 2018 is door Fondation Leducq zes miljoen USD toegekend voor een geheel op PLN gericht internationaal onderzoeksplan, het CURE-PLaN project. Dit project is 1 januari 2019 officieel van start gegaan. Het bestaat uit een door onze Stichting bij elkaar gebracht trans-Atlantisch team met onderzoekers uit UMC Groningen, Amsterdam UMC, UMC Utrecht, New York Mount Sinai Hospital, University of Cincinnati en Stanford University. Dit team wordt verder versterkt met onderzoekers uit Griekenland, Verenigd Koninkrijk en Duitsland.
De onderzoekers komen twee keer per jaar bijeen om voortgang en resultaten te bespreken om de vaart in het onderzoek te houden. Ons trans-Atlantisch project versterkt het CURE-PLaN project.
Er wordt gefocust op drie oplossingsrichtingen:
- Correctie van de specifieke PLN mutatie in het DNA – onderzoeksrichting DNA
- RNA interventie | Gene silencing – onderzoeksrichting RNA
- Medicamenteuze therapie.
Correctie van de specifieke PLN mutatie in het DNA
Bij deze onderzoeksrichting wordt er gekeken naar hoe de specifieke mutatie in het DNA, wat zich opgerold in de celkern ligt, gecorrigeerd kan worden. Deze techniek is daarom veelbelovend maar ook de meest complexe. Het corrigeren van de mutatie kan op basis van twee technieken. De meest bekende is CRISPR-Cas en de nieuwere variant is Prime Editing. Bij CRISPR-Cas is het nadeel dat bij het corrigeren van het DNA ook andere delen gecorrigeerd worden naast de specifieke mutatie. De efficiëntie van Prime Editing is beter waardoor er minder DNA onbedoeld gecorrigeerd word.
RNA interventie | Gene Silencing
De tweede mogelijkheid is om te voorkomen dat het “foute/gemuteerde” messenger RNA, wat in de celkern gemaakt wordt aan de hand van het DNA, in de cel omgezet wordt in het foutieve eiwit. Dit kan gedaan worden door een soort label aan het “foute/gemuteerde” mRNA te hangen waardoor het afgebroken zal worden in de cel in plaats van omgezet in het gemuteerde PLN-eiwit. Er wordt dus gekeken naar mogelijkheden om het foutieve mRNA (boodschapper in de cel) te onderscheppen zodat er geen fout PLN-eiwit gemaakt kan worden. Op basis van deze therapiemogelijkheid zijn inmiddels een aantal medicijnen op de markt gebracht wat de tijdlijn om dit naar de mens te brengen veel overzichtelijker maakt.
Medicamenteuze therapie
De laatste onderzoeksrichting is om het “giftige” effect van het foutieve eiwit in de cel te compenseren door een bestaand medicijn danwel een medicijn waar nog wat aan “gesleuteld” moet worden. Dit kan ook een bestaand medicijn zijn wat niet oorspronkelijk bedoeld was voor de ziekte PLN. Het voordeel van het vinden van een bestaand medicijn die de ziekte PLN kan onderdrukken is dat er geen of veel minder tijd verloren gaat aan testen en regelgeving omtrent het goedkeuren van een nieuw medicijn.
Voor het vinden van de juiste behandelmethode is het belangrijk dat onderzoekers ook de werking van het gen doorgronden. Wat gebeurt er nu precies met de mutatie, wat gaat er verkeerd en waar gaat het fout? Wat gebeurt er eerst en hoe ziet de kettingreactie er daarna uit? Waarom wordt de ene drager ziek en de andere drager niet? Wij financieren een aantal projecten die gericht zijn op het beantwoorden van deze vragen.
Omdat de ontwikkelingen in de medische wereld enorm snel gaan, willen wij flexibel blijven met het onderzoeksproject en ook nieuwe ontwikkelingen benutten. Daarom organiseert onze Stichting PLN tweemaal per jaar nationaal en internationaal een “Crazy Ideas” sessie: in deze sessie vragen wij medisch wetenschappers om met een idee te komen om de ziekte ten gevolge van de PLN-mutatie behandelbaar te maken. Ook vragen wij naar ideeën voor “basaal onderzoek”. Per sessie stellen wij een budget beschikbaar om het beste idee verder te onderzoeken. Aan het einde van een “Crazy Ideas” sessie wordt meteen bekendgemaakt welke onderzoeker met het budget aan de slag kan.
Hier kun je meer lezen over de Crazy Ideas.
Stichting PLN is mede-initiator van deze Hartenbank.
Biobank voor harten
De Hartenbank is een centrale biobank waarin hartweefsel en medische gegevens van overleden donoren wordt opgeslagen en uitgegeven voor wetenschappelijk onderzoek. Met dit hartweefsel kan worden onderzocht hoe een hart in een vroeg stadium van een ziekte functioneert en wat er precies misgaat bij verschillende hartziekten. Zo kunnen ziekten eerder en/of beter worden vastgesteld en behandeld. Promovendus Renee Maas legt het belang van de Hartenbank uit in deze film.
Registreren
Om je te registreren bij de Hartenbank moet je 18 jaar of ouder zijn.
Benieuwd hoe het in zijn werking gaat?
De Hartenbank is op 2 juni 2020 geopend voor donorregistraties. Registreren kan via deze link.
Volledige persbericht tref je hier.