Onderzoek 

Het trans-Atlantisch project, looptijd 2017 -2022

De eerste jaren nadat in 2012 de Stichting Genetische Hartspierziekte PLN was opgericht, lag de focus op het inzicht krijgen in de ziekte en op kennis vergaren. Vooral medisch wetenschappelijk onderzoek in Nederland werd geïnitieerd en financieel gesteund. Daarna werd wereldwijd geïnventariseerd waar kennis aanwezig was en waar onderzoeken gedaan werden naar de PLN mutatie. Om alle kennis en onderzoeken te bundelen is Stichting PLN op 1 januari 2017 het trans-Atlantisch samenwerkingsproject gestart.

Dit is een samenwerking die tot stand is gekomen tussen drie academisch medische centra in Nederland (Amsterdam UMC, UMC Groningen en UMC Utrecht) met drie academisch medische centra in Amerika (Mount Sinai Hospital New York, Stanford University School of Medicine en University of Cincinnati College of Medicine), waarbij de top van de top op het gebied van kennis en ervaring met de PLN-mutatie en de meest technologisch innovatieve instituten bij elkaar zijn gebracht.

Ons trans-Atlantisch project is dynamisch. Initieel werd gefocust op drie oplossingsrichtingen:

• Gentherapie
• Medicamenteuze therapie
• Stamceltherapie

Stamceltherapie gaf niet de beoogde resultaten, waardoor besloten is met dit traject te stoppen en verder te gaan met gentherapie, medicamenteuze therapie en gene-silencing.

Gentherapie: door het inbrengen van genetisch materiaal in menselijke cellen zal worden geprobeerd het niet goed functionerende PLN-eiwit te vervangen door een gezond PLN-eiwit toe te voegen

Medicamenteuze therapie: het onderzoeken of bestaande medicijnen of specifieke moleculen een gunstige impact hebben op de PLN-mutatie. Het voordeel hiervan is dat de kostbare tijd van het ontwikkelen, testen en laten goedkeuren van een medicijn zou kunnen worden bespaard.

Gene silencing: Genuitschakeling is de regulatie van genexpressie in een cel om de expressie van een bepaald gen te voorkomen (in de cel een soort labeltje aan het gemuteerde PLN-eiwit te hangen, waardoor het zijn foute functie verliest.)

Een belangrijk deel van het onderzoek zal in Amerika gebeuren en worden ondersteund door uitzending van getalenteerde jonge medische wetenschappers uit Nederland. Deze jonge onderzoekers worden ook financieel gesteund. Het andere deel van het onderzoek zal in Nederland plaatsvinden.

Als uit deze oplossingsrichtingen mogelijke therapieën komen, zullen die via dierproeven gevalideerd worden. Vervolgens zal er voor de meest veelbelovende een “First In Man” therapie worden uitgevoerd. Dit alles natuurlijk nadat daar door de bevoegde instanties goedkeuring voor is verkregen.

De leiding van het project is in handen van het Netherlands Heart Institute, het unieke samenwerkingsplatform van de afdelingen Cardiologie van alle academisch medische centra in Nederland. Binnen dit instituut is de leiding in handen van Prof. Dr. Doevendans.

CURE-PlaN, looptijd 2019 – 2024

Medio 2018 is door Fondation Leducq zes miljoen USD toegekend voor een geheel op PLN gericht internationaal onderzoeksplan, het CURE-PlaN. Dit project is 1 januari 2019 officieel van start gegaan. Het bestaat uit een door onze Stichting bij elkaar gebracht trans-Atlantisch team met onderzoekers uit UMC Groningen, Amsterdam UMC, UMC Utrecht, New York Mount Sinai Hospital, University of Cincinnati en Stanford University. Dit team wordt verder versterkt met onderzoekers uit Griekenland en Duitsland.

In het laatste kwartaal van 2018 is al een begin gemaakt  met het project: het Netherlands Heart Institute heeft samen met onze Stichting het initiatief genomen om een onderzoekersdag te organiseren in het AMC in Amsterdam, waar bijna vijftig betrokken onderzoekers uit onder andere Nederland, Amerika, Duitsland en Italië aan deelnamen. Hier zijn tijdlijnen besproken en afspraken gemaakt.

Door dit project zijn dubbelingen ontstaan met ons bestaande project. Samen met het Netherlands Heart Institute zijn dubbelingen uit het project gehaald. Nu zijn de initiatieven en de steun van de Stichting vooral gericht op het versterken van het CURE-PLaN project.

Crazy Idea Calls

Omdat de ontwikkelingen in de medische wereld enorm snel gaan, willen wij flexibel blijven met het onderzoeksproject en ook nieuwe ontwikkelingen benutten. Daarom organiseert onze Stichting PLN tweemaal per jaar een “Crazy Ideas” sessie: in deze sessie vragen wij medisch wetenschappers om met een alternatief idee te komen om de ziekte ten gevolge van de PLN-mutatie behandelbaar te maken. Per sessie stellen wij een budget beschikbaar om het beste idee verder te onderzoeken. Aan het einde van een “Crazy Ideas” sessie wordt meteen bekendgemaakt welke onderzoeker met het budget aan de slag kan.

Crazy Ideas 2019 – Curing Cardiac Fibrosis

Tom Bracco Gartner en Renee Maas hebben de Europese Crazy Ideas Call gewonnen. Ze gaan proberen om een in vitro (in het lab, niet in de mens dus) 3D model van fibrose (toegenomen hoeveelheid bindweefsel) in het hart te maken. Fibrose komt ook voor bij PLN-patiënten.

Crazy Ideas 2018 – Early detection

In december 2018 werd weer een Crazy Ideas Sessie gehouden. De nadruk lag deze keer op “Early detection”. De call is toegekend aan het project “Early Detection of contractile dysfunction in Phospholamban mutation carriers with echocardiographic deformation” van Karim Taha en Arco Teske.

Met een algoritme en beeldherkenningssoftware gaan de onderzoekers nauwkeuriger en specifieker echobeelden van PLN-mutatie dragers analyseren. Zijn er eerste afwijkingen te zien op bepaalde plekken in het hart die met het menselijk oog gemist worden? Met deze techniek kunnen echobeelden van de afgelopen vijf jaren nogmaals geanalyseerd worden om te kijken of men het ontstaan van de ziekte eerder had kunnen detecteren. Inmiddels weet men beter waar in het hart de ziekte zich meestal ontwikkelt. Met deze software kan daar heel specifiek gekeken worden. Tevens kan de software in de toekomst gebruikt worden, als men de eerste therapieën op mensen gaat testen. Echo is een eenvoudig en weinig belastend onderzoek voor patiënten en men zou op die wijze het effect van de therapie kunnen meten.

Crazy Ideas 2018 – Antisense

In 2018 is een “Crazy Ideas Call” toegekend aan Niels Grote Beverborg voor een project met Antisense therapy. Antisense is een behandeling waarbij de aanmaak van het gehele PLN-gen (zowel het goede als het gemuteerde deel) geremd wordt. Zijn onderzoek richt zich op een experimenteel medicijn van de fabrikant AstraZeneca en Ionis. In het UMC Groningen wordt een speciale variant van het medicijn inmiddels getest op muizen. Wordt vervolgd!

Crazy Ideas 2017 /2018 – Inflammatie

Drs. Patricia van den Hoogen (onderzoeker in opleiding, Experimentele Cardiologie @UMC Utrecht) heeft een theorie dat de ontstekingsreacties in het hart een belangrijke rol spelen bij het ziek worden van de PLN-dragers. Zij maakt voor haar onderzoek gebruik van het bloed dat wij tijdens de laatste PLN-dagen hebben ingezameld.

Crazy Ideas 2017 – Silencing

Dr. A. Tijsen werkt in het Amsterdam UMC aan een idee om op basis van “silencing” technologie een behandeling voor de PLN-mutatie mogelijk te maken. Het idee hierachter is om in de cel een soort labeltje aan het gemuteerde PLN-eiwit te hangen, waardoor het zijn foute functie verliest.

Crazy Ideas 2017 – Istaroxime

Bij de eerste “Crazy Ideas” sessie in 2017 werd het idee gelanceerd om het medicijn Istaroxime te gebruiken bij PLN-dragers die de ziekte ontwikkelen. Dit is een reeds goedgekeurd medicijn dat vrij snel ingezet zou kunnen worden. Behandeling van mensen (met hartproblemen) met Istaroxime is al toegestaan, maar omdat de halfwaardetijd van het medicijn kort is moet het via een infuus worden toegediend. Bij langdurige behandeling treden er (dodelijke) vergiftigingsverschijnselen op, waardoor het alleen kort kan worden gebruikt.

Wij zijn benaderd door Prof. Antonia Zaza van de University of Milano Bicocca uit Italië. Hij heeft in samenwerking met de fabrikant van het medicijn analogen van Istaroxime ontwikkeld die een langere halfwaardetijd en geen giftig neveneffect meer hebben. Voor aanvullend onderzoek met deze analogen worden hartspiercellen uit Stanford ter beschikking gesteld

Wij hebben dit overlegd met een aantal deskundigen en zijn tot het besluit gekomen om het eerst op celniveau (in schaaltjes) te onderzoeken. Dit is gebeurd en de resultaten riepen nog steeds de nodige discussie op, waardoor besloten werd om dit eerst te gaan testen op muizen.

Hartenbank

Van diverse onderzoekers hebben wij vernomen dat zij heel graag zouden beschikken over harten in een vroeg stadium van de PLN-ziekte. De harten, die de onderzoekers tot nu toe tot hun beschikking hebben, zijn van patiënten die getransplanteerd of inmiddels overleden zijn aan de gevolgen van PLN. Van hieruit is, in samenwerking met het Durrer Centrum, een project gestart om een Hartenbank op te zetten.

In deze Hartenbank kunnen harten opgeslagen worden en stukjes daarvan aan onderzoekers ter beschikking worden gesteld. Voor hersenen bestaat inmiddels een dergelijk systeem: de oprichters hiervan hebben ons veel informatie ter beschikking gesteld om te gebruiken voor dit project. Wij hopen in 2020 alles in orde te hebben om PLN-dragers te kunnen oproepen om hun hart te doneren bij overlijden. Met behulp van deze harten hopen wij meer zicht te krijgen op het ontstaan en de ontwikkeling van de PLN-genmutatie.

Biomarkers-project

Het Biomarkers-project richt zich op het meten van bepaalde stoffen in het bloed om te kunnen voorspellen of iemand ziek zal worden van de PLN-mutatie (of “slechts” drager zonder klachten blijft). Tijdens de laatste PLN-infodagen is er opgeroepen om bloed te doneren. Hier is enthousiast gehoor aan gegeven! Op deze manier bouwen wij een “biobank” van bloed op, waarbij onderzocht kan worden wat er in het bloed verandert als de PLN-hartziekte zich ontwikkelt. Dit bloed wordt o.a. gebruikt voor het Biomarkers-onderzoek. 

Dit project wordt uitgebreid met MD-PhD Manuel Mayr, professor of Cardiovasculair Proteomics van het Kings College in Londen. Mayr is wereldwijd een expert in eiwitonderzoeken. 

Dit overzicht is verre van compleet, maar geeft een goede indruk van datgene wat er allemaal gebeurt en waar onze Stichting PLN bij betrokken is. Om tot een behandelmethode voor PLN te komen, moet nog veel werk worden verzet en daar is veel geld voor nodig.