Wat is PLN?
PLN, oftewel phospholamban, is een gen dat meewerkt aan de werking van het hart. Een mutatie op het PLN-gen zorgt ervoor dat bepaalde eiwitten niet goed aangemaakt worden. Dat kan een effect hebben op de werking van de hartspier. Wanneer dit effect optreedt kunnen symptomen zoals hartritmestoornissen, pijn op de borst en kortademigheid voorkomen.
Belangrijke cijfers over PLN
PLN R14del is de mutatie naam
De volledige term voor de PLN-mutatie is PLN R14del. Dit is een genetische afwijking die een hartspierziekte (cardiomyopathie) veroorzaakt waarbij de hartspier kan verwijden en minder goed pompt. Dit gebeurt vooral in de linkerhartkamer, maar het kan ook voorkomen in de rechterhartkamer.
In de hartkamer is veel bindweefsel. Een typisch kenmerk is dat er veel levensbedreigende hartritmestoornissen voorkomen bij mensen met de PLN-mutatie. De ziekte is dus levensbedreigend. Het dragen van het gen vergelijken we vaak met een tikkende tijdbom. Het kan zich ineens openbaren en leiden tot de dood.
Mensen weten dat ze drager zijn
Op dit moment weten we van zo’n 1700 mensen dat zij drager zijn van de PLN-mutatie. We verwachten dat in het noorden van Nederland 1 op de 1700 mensen de mutatie heeft. Dit betekent dat er in Nederland zo’n duizenden mensen met deze mutatie rondlopen. We denken dat getal in schatting tussen de 10.000 – 15.000 mensen ligt.
Jaar geleden bij een Friese voorouder
Naar alle waarschijnlijkheid leefde er zo’n 700 jaar geleden een Frise voorouder waarbij de genmutatie voor het eerst is opgetreden. Alle dragers van de PLN-mutatie zijn afstammelingen van deze voorouder. Veel PLN-dragers wonen in het noorden van Nederland. Door verhuizingen en emigratie kennen we in mindere mate ook dragers in de rest van Nederland en in het buitenland (1).
De ontdekking van PLN
In 2010 is in Nederland een mutatie (verandering in het DNA) in het PLN-gen in verband gebracht met het ontstaan van een hartspierziekte. Zo werd de PLN-mutatie ontdekt.
kans op het overdragen van de ziekte
De PLN-mutatie is een erfelijke ziekte en wordt dus van generatie op generatie doorgegeven. De mutatie erft autosomaal dominant over. Dit betekent dat als iemand drager is van de PLN-mutatie, diegene 50% kans heeft de aanleg door te geven aan elk van zijn kinderen. De aanleg komt bij mannen en vrouwen even vaak voor.
verontrustende onderzoeken bij PLN-dragers
Er wordt veel onderzoek gedaan naar PLN en een betaalbare behandelmethode. Als stichting stimuleren we deze onderzoeken actief. Inmiddels kunnen we zeggen dat de oplossing in zicht komt! Dat is natuurlijk goed nieuws. Waarom? Omdat we inmiddels ook 3 onderzoeken tot beschikking hebben waarvan de resultaten verontrustend waren:
- Onderzoek bij een groep van 51 patiënten met een hartspierziekte én de PLN-mutatie laat zien dat er bij 47% van deze patiënten een ritmestoornis optrad die leidde tot een schok van een inwendige defibrillator (ICD) om het normale hartritme te herstellen (2). In deze groep patiënten werd bij 18% een harttransplantatie uitgevoerd en 36% van de patiënten hadden een nauw verwant familielid die plotseling voor het 50ste levensjaar aan een hartstilstand is overleden.
- Tijdens een studie bij een groep van 403 personen met de PLN-mutatie is gebleken dat de kans om te overlijden veel groter is vergeleken met de algemene populatie, vooral in de leeftijdsgroep van 20 tot 25 jaar (3).
- In een subgroep van 295 personen die onderzoek zijn ondergaan bij een cardioloog, trad gedurende een periode van 42 maanden bij 19% een levensbedreigende ritmestoornis op en bij 11% ernstig hartfalen.
van donaties gaan naar onderzoek
Stichting Genetische Hartspierziekte PLN is een algemeen nut beogende instelling (ANBI). We zijn opgericht om een eind te maken aan de levensbedreigende hartspierziekte. Jij kunt ook jouw steentje bijdragen om PLN de wereld uit te krijgen. Donaties zijn altijd welkom en we helpen je graag om een actie op te zetten om geld in te zamelen. Daarbij garanderen we je dat 100% van de opgebrachte donaties naar onderzoeken gaat die de stichting stimuleert. We werken met vrijwilligers en hebben sponsoren die de overige kosten dekken. Elke euro die we krijgen helpt dus echt mee aan een wereld zonder PLN.
1) Deze gen-mutatie is ook gevonden bij mensen in Duitsland, Griekenland, Spanje, de Verenigde Staten en Canada. In deze landen betreft het enkele tientallen patiënten, die vaak een Nederlandse voorouder hebben.
(2) Van der Zwaag PA, van Rijsingen IA, Asimaki A, et al. Phospholamban R14del mutation in patients diagnosed with dilated cardiomyopathy or arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: evidence supporting the concept of arrhythmogenic cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2012;14:1199–207.
(3) Van Rijsingen IA, van der Zwaag PA, Groeneweg JA, Nannenberg EA, Jongbloed JD, Zwinderman AH, Pinto YM, Dit Deprez RH, Post JG, Tan HL, de Boer RA, Hauer RN, Christiaans I, van den Berg MP, van Tintelen JP, Wilde AA. Outcome in phospholamban R14del carriers: results of a large multicentre cohort study. Circ Cardiovasc Genet. 2014 Aug;7(4):455-65. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000374. Epub 2014 Jun 8.
Bijdragers aan deze factsheet: Pieter Doevendans – UMC Utrecht | Stefan Koudstaal – UMC Utrecht | Folkert Asselbergs – UMC Utrecht | Hamid El Azzouzi – UMC Utrecht | Peter van Tintelen – UMC Utrecht | Arthur Wilde – Amsterdam UMC.
Het gen en symptomen
In 2010 is in Nederland een mutatie (verandering in het DNA) in het PLN-gen in verband gebracht met het ontstaan van een hartspierziekte. De Nederlandse mutatie betreft het ontbreken van het aminozuur arginine (Arg) op positie 14. Daarom is de wetenschappelijke naam PLN p.Arg14del. Andere wetenschappelijke benamingen zijn c.40_42delAGA en R14del.
Ontstaan van PLN
De mutatie is vermoedelijk ontstaan tussen 1200 en 1400, bij iemand in het zuidoosten van Friesland. Alle dragers van de mutatie in Nederland stammen af van deze Friese voorouder. De ziekte komt dan ook vooral voor in de noordelijke provincies van Nederland, denk hierbij aan Friesland, Groningen en Noord-Holland.
Bekendheid van PLN
Er zijn nu iets meer dan 1500 PLN-dragers bekend. Daarmee is PLN een weesziekte. Naar schatting zijn er in heel Nederland zo’n 10.000 – 14.000 dragers van PLN. Nederlanders zijn de afgelopen eeuwen bovendien de hele wereld rondgereisd. De mutatie is daarom ook in landen zoals Amerika, Canada, Spanje en Noorwegen ontdekt.
Symptomen van PLN
Door deze genetische afwijking kan het PLN-eiwit niet altijd goed functioneren. Op 70-jarige leeftijd heeft de helft van de dragers serieuze hartproblemen, zoals hartfalen of ernstige hartritmestoornissen. Het is nog niet duidelijk waarom de één wel ziek wordt en de ander niet. Zelfs binnen families kunnen symptomen verschillen.
Diagnose en behandeling
Er is op dit moment nog geen genezende behandeling voor de PLN-mutatie. Per patiënt wordt gekeken naar hoe de klachten verminderd kunnen worden. Soms gebeurt dit aan de hand van medicijnen. Soms krijgt men een ICD (Implanteerbare Cardioverter Defibrillator, een soort pacemaker), die ingrijpt bij ritmestoornissen. In uiterste gevallen kan een steunhart (LVAD) of uiteindelijk een harttransplantatie noodzakelijk zijn.
Gemuteerde phospholamban eiwitten (PLN) worden geproduceerd vanuit het gemuteerde PLN-gen in het DNA. Veel mogelijke therapieën voor PLN, die nu onderzocht worden, grijpen in op een bepaald punt in dit productieproces. Zo wordt er bijvoorbeeld gekeken naar een manier om de mutatie in het DNA te ‘repareren’ door middel van DNA-bewerkingstechnieken als CRISPR-cas of Prime Editing.
Ook worden er mogelijkheden verkend om het foutieve mRNA af te vangen door middel van een short interfering RNA, short hairpin RNA of antisense RNA. Hiermee zou voorkomen kunnen worden dat het foutieve PLN-eiwit geproduceerd wordt.
Erfelijkheid
De ziekte van PLN is erfelijk en wordt daarmee van generatie op generatie doorgegeven. De mutatie erft autosomaal dominant over. Dit betekent dat iedere drager van de PLN-mutatie 50% kans heeft om de aanleg door te geven aan zijn kinderen.
De aanleg komt bij mannen en vrouwen even vaak voor. Waarschijnlijk heeft de mutatie zich zo kunnen verspreiden doordat hij zich meestal pas na de vruchtbare leeftijd openbaart. De meeste dragers hebben al kinderen gekregen voordat ze ziekteverschijnselen krijgen.
Familieleden
Als een specialist je vertelt dat je drager bent van de PLN-mutatie kan dat voor onrust zorgen. PLN kent een grillig verloop en het maakt de toekomst onzeker. Ook voor familieleden kan het nogal verontrustend zijn. In jouw familie is namelijk een erfelijke aanleg aangetoond die een verhoogde kans veroorzaakt op hartklachten. Daarom ontvang je na de diagnose een familiebrief. Het is van belang te proberen de familieleden met deze brief te informeren zodat zij zich, indien zij dit willen, kunnen laten onderzoeken.
Via bloedafname kunnen familieleden die dit willen onderzoeken of zij een verhoogde kans hebben op deze aandoening. Broers, zusters, ouders en kinderen van iemand die drager is van de PLN-mutatie hebben ieder 50% kans op het dragen daarvan. Ook kinderen van overleden broers of zusters van iemand die deze erfelijke aanleg draagt kunnen deze aanleg dragen en komen voor onderzoek in aanmerking.
Wanneer de ouders van iemand met een erfelijke aanleg zijn overleden komen verdere familieleden van beide ouders (broers, zusters of indien zij zijn overleden, hun kinderen) hiervoor in aanmerking.