Wetenschappelijk onderzoek naar PLN-R14Del
Wereldwijd zijn toonaangevende wetenschappers betrokken bij onderzoek naar PLN-R14del. Namens Stichting PLN financieren we dit onderzoek, brengen we wetenschappers bij elkaar en stimuleren we jong talent om out-of-the-box ideeën aan te dragen. Met onze PLN Kennisbank hebben we een uitgebreide kennisbank aangelegd. Zo leer je meer over de weg naar een behandeling en de onderzoeken die gedaan worden. We proberen dit alles op een toegankelijke en begrijpelijke manier uit te leggen en samen te vatten.
Begrijpelijke uitleg van experts
We organiseren ieder jaar verschillende informatiemiddag door het land. Tijdens deze informatiemiddagen zijn er verschillende sprekers aanwezig die een presentatie geven over hun expertise. Denk aan medici, wetenschappers en professionals van de stichting.
Hoe werken de medische en wetenschappelijke wereld?
Onze onderzoeksrichtingen
De ziekte werd in 2010 ontdekt. Op dat moment waren er relatief weinig dragers bekend. De afgelopen 15 jaar hebben we veel bereikt op het gebied van wetenschappelijk onderzoek. Ben je benieuwd naar onze mijlpalen? Die kun je hier lezen. De komende jaren focussen we ons op het ontwikkelen van een therapie. Deze willen we naar de patiënt brengen. Hier zijn verschillende opties voor:
Small molecules
Small molecules zijn kleine chemische verbindingen die biologische processen in cellen kunnen beïnvloeden. Ze kunnen gemakkelijk doordringen in cellen vanwege hun kleine formaat en specifieke eigenschappen. Enkele voorbeelden van small molecules zijn aspirine, dat werkt als pijnstiller en ontstekingsremmer, en metformine, een medicijn voor diabetes type 2. Een voordeel van small molecules is dat ze vaak oraal kunnen worden toegediend in de vorm van een pil, wat de behandeling voor patiënten eenvoudiger en comfortabeler maakt. Bovendien kunnen small molecules relatief snel worden gescreend op hun effectiviteit en veiligheid, waardoor ze een aantrekkelijke optie zijn voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën. In het geval van PLN zouden small molecules de schadelijke effecten van het PLN R14del-eiwit verminderen of voorkomen. De stichting financiert op dit moment een project waarbij veel van deze small molecules in hoog tempo getest worden in cellen. Daarnaast worden bestaande medicijnen getest die een positieve bijwerking hebben op deze ziekte (drug-repurposing).
RNA-interventie
RNA-interventie richt zich op het beïnvloeden van het RNA, dat een tussenstap is tussen het DNA en het eiwit. Fouten in het DNA worden direct gekopieerd naar het RNA, dus het onderscheppen hiervan voorkomt de productie van het PLN-R14del-eiwit. PLN is bij uitstek geschikt voor behandeling met RNA-interventie vanwege het monogenetische karakter van de ziekte. Dit betekent dat de ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in één gen. Veel ziekten, zoals kanker, zijn afhankelijk van mutaties in vele genen. Er zijn verschillende technieken beschikbaar voor het onderscheppen van het RNA, waaronder short hairpin RNA (shRNA), short interfering RNA (siRNA) en antisense oligonucleotiden (ASO). Alle drie haken aan op processen die al in de cel aanwezig zijn om RNA af te breken. De stichting heeft een patentaanvraag voor een PLN-R14del-specifieke siRNA en financiert een project om een ASO te ontwikkelen.
Eiwit-therapieën
Eiwit-therapieën richten zich op het afvangen of neutraliseren van het foutieve eiwit. Aptameren en nanobodies zijn voorbeelden van structuren die sterk binden aan eiwitten, waardoor ze hun functie in de cel niet meer kunnen uitoefenen. Aptameren zijn DNA-moleculen in een driedimensionale structuur, terwijl nanobodies zeer kleine antilichamen zijn die afkomstig zijn van lama’s. De stichting heeft projecten lopen om zowel een aptameer als een nanobody te ontwikkelen.
Gentherapie
Gentherapie omvat verschillende benaderingen, zoals het aanpassen van een gen, het uitschakelen van het PLN-R14del-gen of het introduceren van een ander eiwit in de cel. Een veel gebruikt gereedschap voor het aanpassen van DNA-strengen is het CRISPR-Cas9-systeem, een eiwit-RNA-complex dat een specifiek stuk DNA kan knippen. Onderzoekers hebben met dit systeem het PLN-R14del-gen kapot kunnen maken, wat hele goede resultaten had in muizen. Het systeem is ook verder ontwikkeld, waardoor er nu ook een complex bestaat dat DNA kan repareren, een techniek die prime-editing heet. Met dit nieuwe complex zou een patiënt dus weer twee gezonde versies van het PLN-gen hebben. Dit zijn echter zeer nieuwe technieken, waarvan het waarschijnlijk nog even duurt voordat ze als therapie beschikbaar zijn. De stichting is betrokken bij drie consortia, HARVEY, PSIDER-HEART en GEREMY, die alle drie gericht zijn op de ontwikkeling van een gentherapie voor PLN-R14del.
Testplatformen van Stichting PLN
Om deze behandelmethoden te kunnen testen, zijn er testplatformen nodig. De stichting heeft hierin ook geïnvesteerd en er zijn verschillende mogelijkheden.
iPSC-CMs en EHTs
Voordat een behandeling in dieren of mensen getest kan worden, moet er eerst onderzoek gedaan worden in cellen. Menselijke hartspiercellen zijn lastig te verkrijgen, omdat ze niet delen en het hart moeilijk bereikbaar is. Daarom wordt vaak gebruikgemaakt van zogenaamde induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs), een soort van stamcellen. Hierbij worden huid- of bloedcellen van een patiënt afgenomen en teruggebracht naar een embryonale staat. Vanuit deze staat kunnen ze weer verschillende andere celtypen vormen, waaronder hartspiercellen. Deze kloppende hartspiercellen kunnen vervolgens in een 3D-omgeving worden gebracht om de structuur van het hart beter te benaderen, zogenaamde engineered heart tissues (EHTs). Deze technieken zijn al wijdverbreid en worden veelvuldig gebruikt in onderzoek. De stichting heeft geïnvesteerd in een aantal iPSC-lijnen die beschikbaar zijn voor onderzoekers.
Muizen
Nadat een behandeling in cellen is getest, is de volgende stap om deze in muizen te testen. Helaas kunnen we dit stadium nog niet overslaan, omdat een lichaam complex is en alle organen invloed op elkaar hebben. Een compleet beeld van hoe een lichaam op een behandeling reageert, krijgen we pas wanneer we deze in een volledig lichaam testen. Binnen de academie zijn al muizen beschikbaar die de PLN-R14del-mutatie dragen, maar de stichting heeft geïnvesteerd in een muismodel dat het complete menselijke gen draagt.
Varkens
Muizen zijn geschikt om een beeld te krijgen van hoe een therapie zich gedraagt in een compleet lichaam. Echter, er zijn aanzienlijke verschillen tussen mensen en muizen. Daarom wordt een therapie vaak ook getest in varkens. Het hart van varkens lijkt namelijk sterk op dat van de mens, waardoor we een nog beter beeld krijgen van de effecten van de therapie. Ter illustratie: vorig jaar is geprobeerd een mens met een falend hart een varkenshart te geven. Helaas overleed de patiënt kort na de operatie, maar niet doordat het hart niet functioneerde. De stichting heeft ook geïnvesteerd in een varkensmodel, samen met de Technische Universiteit van München. De eerste biggen zijn inmiddels geboren en bijna klaar om in onderzoek te worden gebruikt.
Ontdek meer over PLN-R14Del
Wil je meer weten over PLN-R14Del of over het werk van de stichting? Vind op een van deze pagina’s meer informatie over onze weg naar een behandeling, wat we bereikt hebben als stichting en hoe je kunt bijdragen aan een wereld zonder PLN-R14del.
Behandeling voor PLN-R14del
Dankzij wetenschappelijk onderzoek komt een behandeling steeds dichterbij. We hebben sinds het bestaan van de stichting al een flinke weg afgelegd. Onze weg naar een behandeling hebben we in kaart gebracht.
Dit hebben we bereikt als stichting
In onze zoektocht naar een behandeling voor PLN-R14del, hebben we ook de nodige prestaties bereikt. Hier zijn we erg trots op. Het besef is groot dat we dit zonder onze achterban en fantastische team niet hadden kunnen doen.
Bijdragen aan een wereld zonder PLN-R14del
Om wetenschappelijk onderzoek te blijven doen, is financiering van essentieel belang. Daarom vragen wij jou om een bijdrage te leveren. Help ons jou te helpen. Je kunt op veel manieren in actie komen.