Crazy Idea Calls

Omdat de ontwikkelingen in de medische wereld enorm snel gaan, willen wij flexibel blijven met het onderzoeksproject en ook nieuwe ontwikkelingen benutten. Daarom organiseert onze Stichting PLN tweemaal per jaar nationaal en internationaal een “Crazy Ideas” sessie: in deze sessie vragen wij medisch wetenschappers om met een idee te komen om de ziekte ten gevolge van de PLN-mutatie behandelbaar te maken. Per sessie stellen wij een budget beschikbaar om het beste idee verder te onderzoeken. Aan het einde van een “Crazy Ideas” sessie wordt meteen bekendgemaakt welke onderzoeker met het budget aan de slag kan.

Hieronder een overzicht van toegekende Crazy Ideas.

Dr Herman Silljé doet onderzoek naar een mogelijke behandeloplossing.

Het voorstel van Dr. Sakthivel Sadayappan betreft het onderzoek van de sarcomeer (kleinste contractiele eenheid in de hartspiercel) in geïsoleerde hartspiercellen uit muizenharten.

Het voorstel van PhD student Allen Teng gaat over het afbreken van PLN binnen de cel. Het lijkt erop dat het gemuteerde PLN niet goed afgebroken kan worden in de cel en daardoor problemen ontstaan. Hij hoopt dit mechanisme te kunnen beïnvloeden op basis van een al toegelaten stof.

Tom Bracco Gartner en Renee Maas hebben de Europese Crazy Ideas Call gewonnen. Ze gaan proberen om een in vitro (in het lab, niet in de mens dus) 3D model van fibrose (toegenomen hoeveelheid bindweefsel) in het hart te maken. Fibrose komt vaak voor bij PLN-patiënten.

De nadruk van de call in december 2018 lag op “Early detection”. De call is toegekend aan het project “Early Detection of contractile dysfunction in Phospholamban mutation carriers with echocardiographic deformation” van Karim Taha en Arco Teske.

Karim Taha en zijn team hebben onderzoek gedaan naar echobeelden van de harten van PLN mutatiedragers. Bij echocardiografie wordt er gebruik gemaakt van geluidsgolven om bewegende beelden te maken van het hart, eigenlijk hetzelfde principe als een echo tijdens de zwangerschap. Op deze echobeelden kan onder andere de dikte van de hartspier gemeten worden. Ook kan aan de hand van deze echobeelden het samentrekken en het ontspannen van de hartspier worden beoordeeld. Bekend is dat bij hartproblemen afwijkende echo’s zichtbaar zijn, zo ook bij hartproblemen veroorzaakt door de PLN mutatie. De vraag is alleen wanneer deze afwijkingen op de echo zichtbaar worden en of PLN mutatiedragers zonder symptomen ook afwijkende echo’s hebben.

Voor dit onderzoek werden willekeurig 350 PLN mutatiedragers uit het UMCU, het UMCG en het Amsterdam UMC locatie AMC geselecteerd. Van deze 350 geselecteerden werden degenen met onduidelijke echobeelden of met andere hart- en vaataandoeningen geëxcludeerd, waardoor er 281 dragers overbleven. Deze deelnemers zijn vervolgens in 3 verschillende groepen verdeeld op basis van ziektestadium. De eerste groep bestond uit dragers die nog geen symptomen hadden ontwikkeld, om te kijken of er wel al afwijkingen op de echobeelden waarneembaar waren. De dragers met symptomen werden verdeeld op basis van de ernst, waarbij de dragers met hartritmestoornissen in de tweede groep werden ingedeeld en de dragers met ernstig verslechterde hartfunctie in de derde groep. Ook zijn de echobeelden van 70 gezonde mensen zonder PLN mutatie bekeken, om goed het verschil te kunnen zien tussen gezonde harten en harten van mutatiedragers. De echobeelden van deze vier groepen zijn met elkaar vergeleken.

Uit het onderzoek bleek dat echobeelden al in een vroege fase van de ziekte veranderingen in het bewegingspatroon van het hart kunnen laten zien, zelfs nog voor het ontstaan van symptomen. Dit was typisch te zien in de punt van de linker hartkamer (apex). Door bij mutatiedragers in een vroeg stadium te zoeken naar dit bewegingspatroon, kunnen dragers die een hoger risico lopen op hartproblemen mogelijk sneller worden geïdentificeerd. Daarnaast kan deze techniek ook potentieel worden gebruikt wanneer er een behandeling beschikbaar komt, om dragers te selecteren die baat kunnen hebben bij vroege behandeling.

In het voorjaar van 2018 is een “Crazy Ideas Call” toegekend aan Niels Grote Beverborg voor een project met Antisense therapy. Antisense is een behandeling waarbij de aanmaak van het gehele PLN-gen (zowel het goede als het gemuteerde deel) geremd wordt.

In dit onderzoek is door Patricia Vanhooydonck – vd Hoogen onderzocht of een antilichaam-gemedieerde ontstekingsreactie betrokken is bij het ontstaan van hartfalen in patiënten met een mutatie in het PLN eiwit.

Update:

Patricia Vanhooydonck- vd Hoogen zal op 14 september promoveren aan de Universiteit Utrecht. Zij heeft de afgelopen 4 jaar als PhD student bij de Experimentele Cardiologie van het UMC Utrecht onderzoek gedaan naar een van de mogelijke processen die een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van hartfalen, namelijk de ontstekingsreactie. Mede dankzij de steun van de PLN stichting heeft zij in hartweefsel en bloed afkomstig van PLN dragers met hartfalen de aanwezigheid van een ontstekingsreactie en ontstekingscellen onderzocht. Het doel van haar proefschrift is om de cellen te onderscheiden die betrokken zijn bij de chronische ontstekingsreactie en mogelijk betrokken zijn bij de ontwikkeling van hartfalen, met als doel hier nieuwe aangrijpingspunten voor therapie voor te ontwikkelen.

Momenteel werkt Patricia als Project manager bij het Netherlands Heart Instituut. Zij is in haar nieuwe rol nog steeds enthousiast betrokken bij de PLN stichting en de lopende onderzoeken.

Dr. Anke Tijsen werkt in het Amsterdam UMC aan een idee om op basis van “silencing” technologie een behandeling voor de PLN-mutatie mogelijk te maken. Het idee hierachter is om in de cel een soort labeltje aan het gemuteerde PLN-eiwit te hangen, waardoor het zijn foute functie verliest.

Bij de eerste “Crazy Ideas” sessie in 2017 werd het idee gelanceerd om het medicijn Istaroxime te gebruiken bij PLN-dragers die de ziekte ontwikkelen. Dit is een reeds goedgekeurd medicijn dat vrij snel ingezet zou kunnen worden. Behandeling van mensen (met hartproblemen) met Istaroxime is al toegestaan, maar omdat de halfwaardetijd van het medicijn kort is moet het via een infuus worden toegediend. Bij langdurige behandeling treden er (dodelijke) vergiftigingsverschijnselen op, waardoor het alleen kort kan worden gebruikt.

Wij zijn benaderd door Prof. Antonio Zaza van de University of Milano Bicocca uit Italië. Hij heeft in samenwerking met de fabrikant van het medicijn analogen van Istaroxime ontwikkeld die een langere halfwaardetijd en geen giftig neveneffect meer hebben. Voor aanvullend onderzoek met deze analogen worden hartspiercellen uit Stanford ter beschikking gesteld

U bent hier:plnheart.org Crazy Ideas