Τι είναι το PLN;
Το PLN, ή φωσφολαμπάνη, είναι ένα γονίδιο που συμμετέχει στη λειτουργία της καρδιάς. Μια μετάλλαξη στο γονίδιο PLN προκαλεί τη μη σωστή παραγωγή ορισμένων πρωτεϊνών. Αυτό μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία του καρδιακού μυός. Όταν εμφανίζεται αυτή η επίδραση, μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα όπως αρρυθμίες, πόνος στο στήθος και δύσπνοια.
Βασικά στοιχεία για το PLN
Ο πλήρης όρος για τη μετάλλαξη PLN είναι PLN R14del. Πρόκειται για ένα γενετικό ελάττωμα που προκαλεί μια ασθένεια του καρδιακού μυός (μυοκαρδιοπάθεια) κατά την οποία ο καρδιακός μυς μπορεί να διασταλεί και να αντλεί λιγότερο καλά. Αυτό συμβαίνει κυρίως στην αριστερή κοιλία, αλλά μπορεί να συμβεί και στη δεξιά κοιλία.
Υπάρχει πολύς συνδετικός ιστός στην κοιλία. Χαρακτηριστικό είναι η υψηλή συχνότητα εμφάνισης απειλητικών για τη ζωή καρδιακών αρρυθμιών σε άτομα με τη μετάλλαξη PLN. Η ασθένεια είναι επομένως απειλητική για τη ζωή. Συχνά συγκρίνουμε τη μεταφορά του γονιδίου με ωρολογιακή βόμβα. Μπορεί να εκδηλωθεί ξαφνικά και να οδηγήσει σε θάνατο.
Σήμερα γνωρίζουμε ότι περίπου 1.500 άτομα είναι φορείς της μετάλλαξης PLN. Αναμένουμε ότι στο βόρειο τμήμα των Κάτω Χωρών, 1 στα 1.500 άτομα έχει τη μετάλλαξη. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχουν περίπου χιλιάδες άνθρωποι στις Κάτω Χώρες με αυτή τη μετάλλαξη. Πιστεύουμε ότι ο αριθμός των εκτιμώμενων είναι μεταξύ 10.000 – 15.000 ατόμων.
Κατά πάσα πιθανότητα, ένας πρόγονος της Frise έζησε πριν από περίπου 700 χρόνια, όπου εμφανίστηκε για πρώτη φορά η γονιδιακή μετάλλαξη. Όλοι οι φορείς της μετάλλαξης PLN είναι απόγονοι αυτού του προγόνου. Πολλοί μεταφορείς του PLN ζουν στο βόρειο τμήμα των Κάτω Χωρών. Λόγω των μετακινήσεων και της μετανάστευσης, γνωρίζουμε επίσης φορείς στις υπόλοιπες Κάτω Χώρες και στο εξωτερικό σε μικρότερο βαθμό (1).
Το 2010, μια μετάλλαξη (αλλαγή στο DNA) στο γονίδιο PLN συνδέθηκε με την ανάπτυξη καρδιακής μυϊκής νόσου στις Κάτω Χώρες. Έτσι ανακαλύφθηκε η μετάλλαξη PLN.
Η μετάλλαξη PLN είναι κληρονομική ασθένεια και συνεπώς μεταβιβάζεται από γενιά σε γενιά. Η μετάλλαξη κληρονομείται αυτοσωμικά κυρίαρχα. Αυτό σημαίνει ότι αν κάποιος είναι φορέας της μετάλλαξης PLN, έχει 50% πιθανότητα να μεταβιβάσει την προδιάθεση σε κάθε παιδί του. Η προδιάθεση είναι εξίσου συχνή σε άνδρες και γυναίκες.
Γίνονται πολλές έρευνες σχετικά με το PLN και μια προσιτή μέθοδο θεραπείας. Ως ίδρυμα, ενθαρρύνουμε ενεργά αυτές τις μελέτες. Εν τω μεταξύ, μπορούμε να πούμε ότι η λύση είναι ορατή! Αυτό, φυσικά, είναι καλό νέο. Γιατί; Επειδή έχουμε τώρα στη διάθεσή μας και 3 μελέτες των οποίων τα αποτελέσματα ήταν ανησυχητικά:
- Μελέτες σε μια ομάδα 51 ασθενών με νόσο του καρδιακού μυός και μετάλλαξη PLN δείχνουν ότι το 47% αυτών των ασθενών παρουσίασαν αρρυθμία που οδήγησε σε ηλεκτροσόκ με εσωτερικό απινιδωτή (ICD) για την αποκατάσταση του φυσιολογικού καρδιακού ρυθμού (2). Σε αυτή την ομάδα ασθενών, το 18% είχε υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς και το 36% είχε στενό συγγενή που πέθανε ξαφνικά πριν από την ηλικία των 50 ετών από καρδιακή ανακοπή.
- Κατά τη διάρκεια μελέτης μιας ομάδας 403 ατόμων με τη μετάλλαξη PLN, διαπιστώθηκε ότι οι πιθανότητες θανάτου ήταν πολύ υψηλότερες σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό, ιδίως στην ηλικιακή ομάδα 20-25 ετών (3).
- Σε μια υποομάδα 295 ατόμων που υποβλήθηκαν σε εξέταση από καρδιολόγο, σε διάστημα 42 μηνών, απειλητικές για τη ζωή αρρυθμίες εμφανίστηκαν στο 19% και σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια στο 11%.
Το Ίδρυμα Γενετικής Καρδιοπάθειας PLN είναι κοινωφελής εταιρεία (ANBI). Ιδρυθήκαμε για να τερματίσουμε τις απειλητικές για τη ζωή καρδιακές μυϊκές παθήσεις. Μπορείτε κι εσείς να κάνετε το χρέος σας για να διαδώσετε το PLN στον κόσμο. Οι δωρεές είναι πάντα ευπρόσδεκτες και είμαστε ευτυχείς να σας βοηθήσουμε να οργανώσετε μια εκστρατεία για τη συγκέντρωση χρημάτων. Με αυτόν τον τρόπο, σας εγγυόμαστε ότι το 100% των δωρεών που θα συγκεντρωθούν θα διατεθούν στην έρευνα που προωθεί το ίδρυμα. Εργαζόμαστε με εθελοντές και έχουμε χορηγούς που καλύπτουν άλλα έξοδα. Έτσι, κάθε ευρώ που παίρνουμε βοηθάει πραγματικά να οικοδομήσουμε έναν κόσμο χωρίς PLN.
1) Αυτή η γονιδιακή μετάλλαξη έχει επίσης βρεθεί σε άτομα στη Γερμανία, την Ελλάδα, την Ισπανία, τις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά. Οι χώρες αυτές αφορούν αρκετές δεκάδες ασθενείς, πολλοί από τους οποίους έχουν ολλανδικούς προγόνους.
(2) Van der Zwaag PA, van Rijsingen IA, Asimaki A, et al. Μετάλλαξη της φωσφολαμπάνης R14del σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με διατατική μυοκαρδιοπάθεια ή αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια της δεξιάς κοιλίας: στοιχεία που υποστηρίζουν την έννοια της αρρυθμιογόνου μυοκαρδιοπάθειας. Eur J Heart Fail. 2012;14:1199-207.
(3) Van Rijsingen IA, van der Zwaag PA, Groeneweg JA, Nannenberg EA, Jongbloed JD, Zwinderman AH, Pinto YM, Dit Deprez RH, Post JG, Tan HL, de Boer RA, Hauer RN, Christiaans I, van den Berg MP, van Tintelen JP, Wilde AA. Έκβαση σε φορείς της φωσφολαμπάνης R14del: αποτελέσματα μιας μεγάλης πολυκεντρικής μελέτης κοόρτης. Circ Cardiovasc Genet. 2014 Aug;7(4):455-65. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000374. Epub 2014 Jun 8.
Συντελεστές αυτού του δελτίου: Pieter Doevendans – UMC Utrecht | Stefan Koudstaal – UMC Utrecht | Folkert Asselbergs – UMC Utrecht | Hamid El Azzouzi – UMC Utrecht | Peter van Tintelen – UMC Utrecht | Arthur Wilde – Amsterdam UMC.
Το γονίδιο και τα συμπτώματα
Το 2010, μια μετάλλαξη (αλλαγή στο DNA) στο γονίδιο PLN συνδέθηκε με την ανάπτυξη καρδιακής μυϊκής νόσου στις Κάτω Χώρες. Η ολλανδική μετάλλαξη περιλαμβάνει την απουσία του αμινοξέος αργινίνη (Arg) στη θέση 14. Ως εκ τούτου, η επιστημονική ονομασία PLN p.Arg14del. Άλλες επιστημονικές ονομασίες είναι c.40_42delAGA και R14del.
Προέλευση του PLN
Η μετάλλαξη πιστεύεται ότι προήλθε μεταξύ 1200 και 1400, σε κάποιον στο νοτιοανατολικό Φρίσλαντ. Όλοι οι φορείς της μετάλλαξης στις Κάτω Χώρες κατάγονται από αυτόν τον πρόγονο της Friesian. Ως εκ τούτου, η ασθένεια είναι πιο συχνή στις βόρειες επαρχίες των Κάτω Χωρών, όπως η Φρίσλαντ, το Γκρόνινγκεν και η Βόρεια Ολλανδία.
Συνειδητοποίηση του PLN
Σήμερα είναι γνωστοί πάνω από 1.500 φορείς PLN. Αυτό καθιστά το PLN μια ορφανή ασθένεια. Εκτιμάται ότι υπάρχουν περίπου 10.000 - 14.000 φορείς PLN σε εθνικό επίπεδο. Επιπλέον, οι Ολλανδοί έχουν ταξιδέψει σε όλο τον κόσμο τους τελευταίους αιώνες. Ως εκ τούτου, η μετάλλαξη ανακαλύφθηκε επίσης σε χώρες όπως η Αμερική, ο Καναδάς, η Ισπανία και η Νορβηγία.
Συμπτώματα του PLN
Λόγω αυτού του γενετικού ελαττώματος, η πρωτεΐνη PLN μπορεί να μην λειτουργεί σωστά. Μέχρι την ηλικία των 70 ετών, οι μισοί φορείς έχουν σοβαρά καρδιακά προβλήματα, όπως καρδιακή ανεπάρκεια ή σοβαρές αρρυθμίες. Δεν είναι ακόμη σαφές γιατί κάποιοι αρρωσταίνουν και άλλοι όχι. Ακόμα και μέσα στις οικογένειες, τα συμπτώματα μπορεί να ποικίλουν.
Διάγνωση και θεραπεία
Προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπευτική αγωγή για τη μετάλλαξη PLN. Για κάθε ασθενή, εξετάζουμε πώς μπορούν να μειωθούν τα συμπτώματα. Μερικές φορές αυτό γίνεται μέσω φαρμακευτικής αγωγής. Ορισμένες φορές οι άνθρωποι λαμβάνουν ICD (εμφυτεύσιμο καρδιομετατροπέα απινιδωτή, ένα είδος βηματοδότη), ο οποίος επεμβαίνει σε περίπτωση αρρυθμιών. Σε ακραίες περιπτώσεις, μπορεί να χρειαστεί μια υποστηρικτική καρδιά (LVAD) ή τελικά μια μεταμόσχευση καρδιάς.
Οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες φωσφολαμπάνης (PLN) παράγονται από το μεταλλαγμένο γονίδιο PLN στο DNA. Πολλές πιθανές θεραπείες για το PLN, που βρίσκονται τώρα υπό διερεύνηση, παρεμβαίνουν σε κάποιο σημείο αυτής της παραγωγικής διαδικασίας. Για παράδειγμα, εξετάζει έναν τρόπο “διόρθωσης” της μετάλλαξης στο DNA με τη χρήση τεχνικών επεξεργασίας DNA όπως το CRISPR-cas ή το Prime Editing.
Διερευνώνται επίσης οι δυνατότητες σύλληψης του λανθασμένου mRNA με βραχύ παρεμβατικό RNA, βραχύ RNA τριχορδής ή αντι-αναληπτικό RNA. Αυτό θα μπορούσε να αποτρέψει την παραγωγή της λανθασμένης πρωτεΐνης PLN.
Κληρονομικότητα
Η νόσος PLN είναι κληρονομική και συνεπώς μεταβιβάζεται από γενιά σε γενιά. Η μετάλλαξη κληρονομείται αυτοσωμικά κυρίαρχα. Αυτό σημαίνει ότι κάθε φορέας της μετάλλαξης PLN έχει 50% πιθανότητα να μεταβιβάσει την προδιάθεση στα παιδιά του.
Η προδιάθεση είναι εξίσου συχνή σε άνδρες και γυναίκες. Είναι πιθανό ότι η μετάλλαξη μπόρεσε να εξαπλωθεί με αυτόν τον τρόπο, επειδή συνήθως δεν αποκαλύπτεται παρά μόνο μετά την ηλικία τεκνοποίησης. Οι περισσότεροι φορείς έχουν αποκτήσει παιδιά πριν αναπτύξουν συμπτώματα της νόσου.
Μέλη της οικογένειας
Όταν ένας ειδικός σας λέει ότι είστε φορέας της μετάλλαξης PLN, μπορεί να σας προκαλέσει άγχος. Το PLN έχει μια ασταθή τάση και αυτό καθιστά το μέλλον αβέβαιο. Μπορεί επίσης να είναι αρκετά ενοχλητικό για τα μέλη της οικογένειας. Στην πραγματικότητα, έχει αποδειχθεί μια κληρονομική προδιάθεση στην οικογένειά σας που προκαλεί αυξημένο κίνδυνο καρδιακής νόσου. Γι’ αυτό θα λάβετε μια οικογενειακή επιστολή μετά τη διάγνωση. Είναι σημαντικό να προσπαθήσετε να ενημερώσετε τα μέλη της οικογένειας με αυτή την επιστολή, ώστε να μπορέσουν να εξεταστούν οι ίδιοι, εάν το επιθυμούν.
Μέσω δειγματοληψίας αίματος, τα μέλη της οικογένειας που το επιθυμούν μπορούν να διερευνήσουν αν έχουν αυξημένο κίνδυνο για την πάθηση αυτή. Οι αδελφοί, οι αδελφές, οι γονείς και τα παιδιά κάποιου ατόμου που είναι φορέας της μετάλλαξης PLN έχουν 50% πιθανότητα να την φέρουν. Τα παιδιά των αποβιωσάντων αδελφών ή αδελφών κάποιου που φέρει αυτή την κληρονομική προδιάθεση μπορεί επίσης να την φέρουν και να είναι επιλέξιμα για έρευνα.
Όταν οι γονείς κάποιου ατόμου με κληρονομική προδιάθεση έχουν αποβιώσει, οι περαιτέρω συγγενείς και των δύο γονέων (αδελφοί, αδελφές ή, εάν έχουν αποβιώσει, τα παιδιά τους) είναι επιλέξιμοι.