Oorspronkelijk artikel: Zwaag Van der, 2013, Neth. Heart J. Recurrent and founder mutations in the Netherlands-Phospholamban p.Arg14del mutation causes arrhythmogenic cardiomyopathy
In een vorig artikel beschreven we de ontdekking van PLN-R14del in Griekse hartpatiënten. In 2009 verscheen een artikel waarin een Duitse familie wordt beschreven waar de mutatie is vastgesteld. Naar aanleiding van dit nieuws onderzochten Groningse artsen of de mutatie misschien ook bij hun patiënten voorkwam.
Om te onderzoeken of R14del ook in Nederland aanwezig is, werd het DNA onderzocht van een grote groep hartpatiënten die hartfalen of hartritmestoornissen hebben. Deze patiënten waren onder behandeling in Utrecht, Amsterdam en Groningen. Van de 354 onderzochte patiënten bleken 49 de mutatie te hebben. Dit betekent dat 15% van de patiënten met hartfalen en 12% van de patiënten met hartritmestoornissen deze verandering hebben. Voor een enkele mutatie is dat erg veel.
Meestal komt een mutatie in een aantal families voor met hoogstens enkele tientallen dragers in totaal. Maar nu werden er direct al 49 PLN-dragers uit verschillende families gevonden. In een vervolgonderzoek van een klein jaar later bleken er al 101 verschillende families bekend met in totaal 459 dragers van deze mutatie.
Verschillende uitingsvormen en klachten
Deze dragers hebben heel verschillende uitingen van de ziekte. Zo wordt een familie beschreven van 3 generaties dragers. Opa heeft nooit last gehad van zijn hart en overlijdt op 75-jarige leeftijd. Zijn dochter blijkt tijdens onderzoek wat overslagen te hebben, maar heeft verder nergens last van. De kleindochter daarentegen zoekt, als ze 21 is, hulp omdat ze haar hart voelt overslaan. Over de loop van 9 jaar krijgt ze een ICD die verschillende keren afgaat en ontwikkelt ze hartfalen. Op haar 30ste overlijdt ze terwijl ze op de wachtlijst voor een harttransplantatie staat. Voor deze families wil Stichting PLN er zijn en een oplossing vinden!
In een later artikel zullen we ingaan op de verschillende uitingsvormen van PLN als hartziekte.
BEVOLKINGSONDERZOEK
Als een mutatie zoveel voorkomt is het interessant om te kijken hoe vaak de mutatie in bevolkingsonderzoeken gevonden is. In een ouder Gronings onderzoek is genetische informatie opgenomen van meer dan 8000 mensen. Hiervan bleken 6 mensen de mutatie te hebben. Dat klinkt heel weinig, maar als je dit berekent over een bevolking van 1.7 miljoen inwoners in Groningen, Friesland en Drenthe zou dit betekenen dat er alleen in die provincies al 1250 dragers zijn. Je snapt dat dit een bijzondere ontdekking was voor cardiologen.
ONTSTAAN VAN DE MUTATIE
Vervolgens is gekeken waar en wanneer deze mutatie is ontstaan. De schatting is dat de mutatie ongeveer 650-750 jaar geleden is ontstaan. Om te traceren waar de mutatie vandaan komt, werden de postcodes van patiënten en van hun opa’s en oma’s vergeleken. Het hoogste aantal postcodes bevond zich in het oosten van Friesland. Op basis van stamboomonderzoek en kerkboeken, waarin vroeger alle gegevens over rouw, trouw en doop maar ook huwelijk werden opgeschreven, kon dit teruggebracht worden naar drie dorpjes in het Oosten van Friesland.
De hoofdconclusie van dit eerste artikel over R14del in Nederland? Die is, hoewel wat theoretisch, toch belangrijk. Hartziektes worden onderverdeeld in onder andere dilatatie (verwijding) van het hart en hartritmestoornissen. Het was bekend dat deze ziektes overlappen, maar met dit artikel wordt een mutatie beschreven die beide ziektebeelden veroorzaakt. Eén oorzaak, de mutatie, kan dus beide ziektes veroorzaken. Hoewel dit slechts een theoretische indeling is van ziektes, is het wel van belang voor de behandeling. Patiënten zijn namelijk vaak bij andere artsen in behandeling en krijgen ook andere behandelingen. Daarmee zijn deze twee artikelen niet alleen heel belangrijk voor de ontdekking van R14del in Nederland, maar voegen ze ook nieuwe kennis toe aan de kennis over hartziektes in het algemeen.
Verdieping:
Hoe weten we dat alle dragers familie zijn?
Als een verandering in het DNA zo vaak voorkomt in zo’n klein gebied is de vraag: hoe komt het dat er zoveel dragers bij elkaar wonen? Zou het kunnen dat deze mensen familie zijn? Dit kun je onderzoeken door te kijken naar bepaalde markers in het DNA. Een klein stukje achtergrond hiervoor: in elke cel zitten twee kopieën van een chromosoom. Een komt van de vader en een van de moeder. Stel nu dat deze informatie letterlijk zo doorgegeven zou worden aan kinderen, dan kunnen een man en een vrouw kinderen met vier genetische achtergronden hebben (twee opties van twee ouders geeft twee keer twee is vier). Genetisch gezien slechts vier verschillende kinderen dus, dat is heel weinig.
Om de variatie te vergroten, kan tijdens de ontwikkeling van geslachtscellen informatie uitgewisseld worden tussen de twee chromosomen. Als dit gebeurt vindt er ook reorganisatie van de markers op het DNA plaats. Bij familie zullen de makers hierdoor erg op elkaar lijken (omdat de markers maar een paar keer gereorganiseerd zijn) terwijl de markers erg verschillen als mensen geen familie van elkaar zijn.
Terug naar PLN: toen de onderzoekers keken naar de markers op het DNA bleek dat deze rondom het veranderde PLN gen bij alle PLN dragers identiek zijn. Dit bewijst dat alle mensen die PLN dragen familie zijn en een voorouder hebben. Deze markers werden ook nagekeken in het DNA van dragers uit Amerika en Duitsland. Wat bleek? Deze mensen delen de markers en stammen dus af van dezelfde familie. Terug naar de vraag: waarom wonen er zoveel dragers bij elkaar? Dat komt omdat de mutatie een keer is ontstaan en door de voorouder aan een groot nageslacht is doorgegeven.