Hoe kunnen we PLN het beste behandelen? Dat is de centrale vraag van ons onderzoek. Een veelbelovende manier is de hoeveelheid PLN mRNA te verminderen. Hierdoor zal er ook minder van het foute eiwit worden gemaakt. Er zijn verschillende structuren die aan mRNA kunnen binden en voor afbraak zorgen. Een daarvan is een ASO (antisense oligonucleotide). Een farmaceutisch bedrijf is bezig met de ontwikkeling van een ASO tegen PLN. Dit onderzoek bekijkt of het effect van de behandeling samenhangt met de dosering.
De behandeling is eenmalig in week 5. Om het effect van de behandeling goed te zien, worden vier verschillende doseringen gebruikt. Onbehandelde muizen leven tot week 7. Met de laagste twee behandelingen wordt dit verlengd tot week 9 en 11. Bij de twee hoogste behandelingen blijven bijna alle muizen leven tot het einde van het experiment. In de hoogste dosering verbetert de hartfunctie zelfs een beetje.
Vervolgens wordt in weefsel en cellen gekeken wat de behandeling doet. Allereerst is er minder PLN mRNA en eiwit. Dat is precies het effect van de behandeling. De structuur van de behandelde harten ziet er ook beter uit. Er is bijvoorbeeld minder bindweefsel. Een goed teken want bindweefsel kan niet samentrekken. Als we inzoomen, zien we dat de calciumopslag om de kern aangetast is. Dit is de structuur waar ook PLN zit en waar calcium opgeslagen wordt. Na de behandeling ziet deze structuur er een stuk beter uit.
CALCIUMGEHALTE
Onderzoekers bekeken ook calcium in cellen. Gezonde cellen pompen door de behandeling calcium sneller terug en geven bij een samentrekking meer calcium vrij. Dat is logisch: normaal remt PLN de calciumpomp SERCA. Nu is er minder PLN door de behandeling dus werkt SERCA sneller. Bij de PLN-R14del cellen zien we hetzelfde effect al zonder de behandeling. PLN-R14del werkt dus minder goed dan gezond PLN. Interessant is dat de ziekte en behandeling hetzelfde effect hebben. Toch worden de muizen echt gezonder. Dit kan maar een ding betekenen: calcium is niet de eerste oorzaak die ziek maakt. Het is dan logischer dat de verandering in celstructuren de belangrijkste oorzaak is.
En zo laat dit artikel opnieuw zien dat PLN ASOs in ieder geval in muizen een goede behandeling zijn. De vraag is of hetzelfde voor PLN R14del dragers geldt. Door R14del is de helft van je PLN al veranderd. Als je dan al het PLN weg gaat vangen, hou je nog minder gezond PLN over. We hebben daarom onze twijfels of dit een goede behandeling zou zijn voor PLN patiënten.
Verder levert dit artikel belangrijke informatie over hoe PLN-R14del het hart ziek maakt. Er werd altijd gedacht dat het effect van PLN-R14del op calcium de belangrijkste oorzaak was. Recente experimenten laten juist zien dat er weinig effect is van PLN-R14del op calcium. De resultaten van dit artikel lijken erop te wijzen dat de veranderde celstructuren een grotere rol spelen. Over het ontstaan van PLN-R14del is nog geen duidelijke conclusie, maar we hebben hiermee weer een extra stukje van de puzzel.
Explainer: waarom mRNA wegvangen?
RNA of mRNA is het stapje tussen DNA en eiwit. Je kunt DNA vergelijken met het kookboek, eiwit met het uiteindelijk recept en RNA met de tussenstap – het boodschappenbriefje (zie het GIP). Als twee koks samen een soep koken en de ene heeft een verkeerd boodschappenbriefje, zal de hele pan soep mislukken. Het is dan beter om het verkeerde briefje weg te gooien en wat minder goede soep te maken. Dat is de truc bij PLN R14del ook: we proberen het verkeerde PLN RNA weg te vangen en het gezonde PLN zijn werkt te laten doen.