Hoe werkt PLN R14del eigenlijk? Waarom worden dragers ziek? In twee eerdere artikelen gingen we in op hoe PLN in een gezond hart en in een R14del hart werkt. Hier bespreken we twee wetenschappelijk artikelen die ingaan op een van de mogelijke ziektemechanismen.
De onderzoekers gebruiken hier kleine hartweefseltjes die gemaakt worden van hartcellen. Deze cellen zijn dus van patiënten én groeien in een 3d weefseltje zodat je de kracht van de cellen kunt meten. Het artikel onderzoekt eerst de basis van PLN R14del. De zieke weefseltjes kloppen zwakker en sneller. Als de weefsels lange tijd gevolgd worden, zien we dat PLN weefsels onregelmatiger kloppen. Dit is een bekende aanwijzing voor ritmestoornissen. De weefsels zijn dus ziek: ze hebben weinig kracht en tekenen van ritmestoornissen. Er zijn echter weinig veranderingen in calcium. Waarschijnlijk zijn er dus nog andere problemen. Om uit te vinden waar het probleem zit, hebben onderzoekers gekeken naar de aanwezigheid van eiwitten.
PLN weefsels
Twee ruimtes binnen de cellen blijken vooral aangetast: de energievoorziening en de plek waar eiwitten worden gemaakt. In hartcellen is dit ook de plek waar calcium wordt opgeslagen en waar PLN werkt. Vooral eiwitten die ervoor zorgen dat er contact is tussen deze twee kamertjes zijn minder aanwezig. Een speciale microscoop bevestigt dat de kamertjes inderdaad zijn verstoord. Verder onderzoek toont dat de energievoorziening in de PLN weefseltjes minder goed werkt. Tegelijk zijn er juist meer schadelijke stoffen. Ten slotte zien onderzoekers meer eiwitstress. Stress eiwitten worden actief als er problemen zijn met het maken en vouwen van eiwitten. Deze eiwitten zijn meer aanwezig in PLN weefsels. In hartweefsel van patiënten worden vergelijkbare problemen gezien.
Tijdens het onderzoek naar calcium in de PLN weefsels komt iets interessants naar voren. De weefsels worden sterker als er een stofje in de cellen worden gebracht dat calcium bindt. Ook waren er minder stress eiwitten aanwezig. Deze uitkomst was niet elke keer hetzelfde, maar toch heel interessant. Is er misschien meer calcium in de PLN weefsels?
In een vervolgonderzoek hebben de onderzoekers dit onderzocht. De onderzoekers hebben een eiwit in weefseltjes gebracht dat oplicht als er calcium bindt. Vervolgens behandelen ze de weefseltjes met verschillende stofjes die iets met de hoeveelheid calcium in de cel doen. Het eiwit reageert op de stofjes zoals verwacht. Andere stofjes reageren echter niet helemaal zoals verwacht. Gemiddeld hebben PLN weefsels meer calcium dan controle weefsels. Dit is een interessant resultaat. Toch is het wel iets om kritisch te bekijken. Het is namelijk lastig om te controleren of alle cellen evenveel van het eiwit hadden. En dat is wel precies wat hier het verschil maakt.
Samengevat suggereren deze artikelen dat calcium verhoogd is en dat daarna de echte problemen komen: het kamertje voor eiwitvouwing en calciumopslag raakt verstoord. Dit zou dan stress en problemen met de energievoorziening veroorzaken. Als gevolg daarvan wordt het hart ziek. Is dit dan het einde van de zoektocht naar het mechanisme achter PLN R14del? Nee, maar we hebben wel weer belangrijke nieuwe inzichten!
EXPLAINER: Zorgt calciumverstoring voor activatie van stresseiwitten?
Nog even een stapje terug: om de celkern (waar het DNA ligt), zit een ander kamertje. In dit kamertje worden eiwitten gemaakt en wordt calcium opgeslagen. Als een eiwit wordt gemaakt, moet hij ook netjes in een 3d structuur gevouwen worden. Gaat dit mis, dan worden stresseiwitten actief. Het grappige is dat deze stresseiwitten ook calcium kunnen binden. Naast hun stress functie, werken ze dus ook als een soort dozen waar calcium in opgeslagen wordt. Nou weten we dat PLN calciumstroompjes regelt en dat de stresseiwitten verhoogd zijn. De vraag: zijn de stresseiwitten verhoogt doordat er meer calcium is?