Eerder beschreven we een muizenmodel met menselijk PLN. Deze muizen hebben menselijke PLN genen, een gezond gen en een R14del gen. Heel belangrijk want zonder muizenonderzoek komt er geen behandeling voor PLN! Doordat het muizen PLN is ingewisseld voor menselijk PLN, kunnen deze muizen gebruikt worden om gentherapie te testen. In twee eerdere artikelen werd onderzocht hoe de ziekte zich uit en hoe ritmestoornissen ontstaan. In dit onderzoek werd een gentherapie voor PLN getest.
Eerst even over de gentherapie. Gentherapie is erg veelbelovend voor PLN. We hebben hier ook een serie over geschreven: het gentherapie informatiepakket. In dit onderzoek werd CRIPSR/Cas9 als gentherapie gebruikt. Hiermee wordt het PLN R14del gen niet hersteld, maar juist helemaal kapot gemaakt. Het idee is dat het veranderde eiwit schadelijk is en dat het beter is om weinig eiwit te hebben dan het verkeerde eiwit.
Inzichten bij muizen
De muizen met PLN R14del blijken opnieuw een vergroot hart te hebben. Ook hebben ze een grotere kans op hartritmestoornissen na stimulatie. Om te begrijpen waar dit vandaan komt, wordt onderzoek gedaan naar alle eiwitten in de harten. De meeste veranderingen werden gevonden in eiwitten die voor de energievoorziening zorgen. Het hart kan zowel vet als suiker gebruiken voor de energieproductie.
In een gezond hart wordt er bijna alleen vet gebruikt omdat hier meer energie uit te halen valt. Door schade aan het hart wordt het lastiger om vet te verbranden. Het hart schakelt dan over op suikers. PLN R14del harten gebruiken meer suikers, waardoor er dus minder energie wordt opgewekt. Verder zijn er meer eiwitten die betrokken zijn bij celverbindingen en bij spiersamentrekking (sarcomeer). Dit zijn veranderingen die passen bij een hartziekte als PLN.
Invloed van CRISPR/Cas9
Vervolgens kijken we naar de invloed van CRISPR/Cas9 op de ziekte. Ten eerste werd er gekeken of CRISPR/Cas9 zijn werk doet. Dit bleek het geval te zijn, want de hoeveelheid PLN R14del nam af, terwijl het gezonde PLN gelijk bleef. Verder werd er gekeken naar de locatie in het lichaam waar CRISPR/Cas9 naartoe ging. Dit is belangrijk omdat de behandeling alleen in het hart nodig is en in ander organen juist bijwerkingen kan veroorzaken.
Toen kwam het echt spannende deel: kan CRIPSR/Cas9 de ziekte verminderen? Het antwoord is ja! Het hart is na behandeling niet meer vergroot en de kans op ritmestoornissen is verminderd. Het ziektebeeld is grotendeels hersteld! Belangrijk is wel dat deze muizen behandeld werden voor ze de ziekte vertoonden. Eigenlijk wordt de ziekte dus niet behandeld maar voorkomen (hoewel de muizen later nog wel ziek zouden kunnen worden). Interessant is wel dat in slechts 30% van de hartcellen PLN R14del kapot was gemaakt. Met een relatief klein aantal veranderingen kun je dus al een groot effect hebben. Dat zijn veelbelovende resultaten!
Een behandeling voor PLN?
Hebben we dan nu ook een behandeling voor PLN? Helaas gaat het niet zo makkelijk. Een CRISPR/Cas9 behandeling moet via een AAV, een soort onschadelijk virus (zie GIP), toegediend worden. Dat werkt heel goed, maar is wel duur, te duur, om te ontwikkelen. Belangrijk is dat dit onderzoek specifiek PLN R14del aanpakt. Al het PLN naar beneden halen, zou namelijk schadelijk kunnen zijn voor PLN patiënten. Het meest interessante resultaat? Dat je door slechts 30% van de hartcellen te raken het ziektebeeld bijna helemaal kunt voorkomen in jonge muizen. Het is moeilijk om alle cellen te raken, dus als je met weinig cellen al een groot verschil maakt wordt een behandeling veel makkelijker. Zo hebben we weer iets geleerd dat een behandeling voor PLN dichterbij brengt.
Prijswinnend artikel
Dat dit niet zomaar een artikel is, blijkt anderhalf jaar na verschijning. Op het Europese congres voor cardiologie krijgt Francesca Stillitano, leider van dit onderzoek een prijs. Het artikel is het meest geciteerde artikel van dat jaar. En dat zegt heel wat als je bedenkt dat er meer dan 600 artikelen verschenen in dit tijdschrift! We zijn ontzettend blij met de actieve bijdrage van Francesca Stillitano aan PLN-onderzoek. Op naar nog meer mooie doorbraken!