GIP – Les 4: Bestaande gentherapieën

Met GIP (gentherapie informatiepakket) nemen we je mee in de wereld van gentherapie. De afgelopen jaren is er veel onderzoek naar gentherapie gedaan. Hierdoor is inzichtelijk geworden of en hoe gentherapie kan helpen met een behandeling voor PLN-R14del. Wij nemen je mee in de wereld van gentherapie. In deze vierde les kijken we naar waar we nu staan omtrent gentherapie.

Overzicht gentherapie informatiepakket:

In drie lessen hebben we stil gestaan bij wat gentherapie is, welke opties er voor PLN zijn en wat nadelen van gentherapie zijn. Nu zullen we kijken naar verschillende gentherapieën die al op de markt zijn, onderzoek naar gentherapie voor hartziektes en het onderzoek bij PLN. 

Gentherapieën die op de markt zijn – een aantal voorbeelden

De eerste gentherapie die in 2012 in Europa werd toegelaten was glybera. Glybera was een middel voor patiënten die door een mutatie te hoge vetgehaltes hebben en hierdoor ontstekingen aan de alvleesklier krijgen. Was, want door de hoge prijs en het extreem lage aantal patiënten is het middel niet meer op de markt. Een succes, maar ook een flop.
De eerste gentherapie die toegelaten werd in Amerika (in 2016), is luxturna. Luxturna is een therapie voor een oogziekte die in blindheid resulteert. Als gevolg van de therapie krijgen patiënten hun zicht grotendeels terug. Hoewel lange termijn effecten nog moeten blijken, zijn de resultaten na 3 en 5 jaar positief. Een andere therapie is Spinraza. Spinraza is gericht op het herstel van spierfunctie bij patiënten met een spierziekte. Hierbij is het effect beperkter en is doorgaande behandeling nodig. De kosten hiervan zijn €375.000 per jaar.

Gentherapie voor hartziektes

Zijn er al eerder klinische onderzoeken met gentherapie voor hartziektes in het algemeen geweest? Ja, er zijn al een aantal kleine en grote onderzoeken geweest. We staan hier stil bij I-1c en SERCA, twee therapieën die ver zijn (gekomen).
SERCA was een van de eerste gentherapieën voor een niet genetische ziekte die in mensen werd onderzocht. SERCA is het eiwit dat door PLN gereguleerd wordt. Een aantal jaar geleden bleek in een fase 2 klinische studie dat de behandeling met SERCA geen verbetering van hartfalen gaf. Hier zijn verschillende verklaringen voor. De dosering was waarschijnlijk te laag en er werden niet genoeg hartcellen bereikt. Het is echter ook mogelijk dat SERCA zelf geen goede strategie is om de ziekte te verbeteren. Hoe dan ook, er zijn belangrijke lessen uit geleerd die nu toegepast worden. Zo wordt er nu voor I-1c een andere manier van toediening, een andere AAV en een hogere dosering gebruikt.

Al eerder is het onderzoek naar I-1c genoemd (Figuur 1). I-1c is een eiwit dat onder andere PLN reguleert. I-1c heeft de eerste klinische fase, die vooral bedoeld is om de veiligheid te onderzoeken, doorlopen. In deze fase bleek de behandeling veilig en werd er zelfs een lichte verbetering gezien bij behandelde patiënten. In de volgende fase wordt gekeken of I-1c inderdaad een verbetering geeft. Deze fase begint in 2025 en vergelijkt onbehandelde patiënten met twee groepen patiënten waarvan er een met een lage en een met een hoge dosis wordt behandeld. Het bijzondere is dat PLN patiënten aan dit onderzoek kunnen deelnemen. In een uitbreiding van de fase 1 trial kunnen Amerikaanse patiënten deelnemen. Daarnaast kunnen PLN patiënten in Nederland aan de fase 2 trial meedoen. Stichting PLN staat in nauw contact met Asklepios BioPharmaceuticals, het bedrijf dat I-1c ontwikkelt.

Figuur 1 Werking van I-1c

Gentherapie voor PLN

Er zijn al een aantal voorbeelden genoemd van gentherapieën die voor PLN getest worden. Het is niet makkelijk om zo’n behandeling naar de markt te brengen voor een betaalbare prijs. Om dit proces te vergemakkelijken is stichting PLN eigenaar van PLaN therapeutics. Via dit bedrijf werkt de stichting samen met verschillende universiteiten en bedrijven. Op dit moment worden er een aantal mogelijke therapieën waaronder prime editing getest bij verschillende universiteiten en bedrijven. Met prime editing is het mogelijk om de fout in het DNA te herstellen, de meest nette behandeling dus. Dit onderzoek vindt onder andere plaats in Leiden, Utrecht, München en de prestigieuze Stanford universiteit in Amerika. 

Naast prime editing wordt er ook onderzoek gedaan naar CRIPSR/Cas9. In 2022 verscheen een wetenschappelijk artikel over CRISPR-Cas9 in PLN-R14del muizen. Deze muizen hebben een vergroot hart en na stimulatie een hogere kans op hartritmestoornissen. Dit komt overeen met de twee fenotypen van PLN patiënten. In het onderzoek werden gezonde en zieke muizen vergeleken met zieke muizen die behandeld waren met CRISPR/Cas9 in een AAV. Deze therapie had een positief effect: de gevoeligheid voor ritmestoornissen daalde en het hart werd niet groter. Het hart van de zieke muizen werd na de behandeling weer bijna helemaal gezond.

Toen vervolgens werd gekeken hoeveel van de hartcellen nu ook daadwerkelijk gecorrigeerd waren, bleek dit slechts 10% te zijn. Dit laat twee dingen zien: allereerst is de efficiëntie om de mutatie te corrigeren heel laag, dat is het slechte nieuws. Het goede nieuws is dat ondanks die lage efficiëntie de therapie effect had. Blijkbaar hoeven lang niet alle cellen gezond te zijn om ervoor te zorgen dat er toch sprake is van een forse verbetering. Een vergelijkbare therapie wordt op dit moment ontwikkeld door Tenaya Therapeutics, een Amerikaans bedrijf dat actief PLN onderzoek doet. Bij deze behandeling wordt het veranderde PLN gen kapot gemaakt zodat het veranderde PLN de cel niet meer kan verstoren. 

Er worden dus verschillende opties voor behandelingen onderzocht. Welke behandeling het beste werkt en het makkelijkst naar de patiënt gebracht kan worden, moet nog verder onderzocht worden. Het is veelbelovend dat er in de academie en door veel verschillende farmaceutische bedrijven zoveel onderzoek naar behandelingen voor PLN gedaan wordt. Om het GIP (gentherapie informatiepakket) af te ronden, willen we graag kijken naar jullie vragen. Heb jij een vraag over gentherapie of een behandeling voor PLN? Stuur dan een e-mail naar info@plnheart.org met jouw vraag.