GIP – Les 1: Cellen en het DNA

Met GIP (gentherapie informatiepakket) nemen we je mee in de wereld van gentherapie. De afgelopen jaren is er veel onderzoek naar gentherapie gedaan. Hierdoor is inzichtelijk geworden of en hoe gentherapie kan helpen met een behandeling voor PLN-R14del. Wij nemen je mee in de wereld van gentherapie. In deze eerste les vertellen we je hoe genen werken, wat er bij PLN-R14del veranderd is en hoe dit problemen veroorzaakt.

Overzicht gentherapie informatiepakket:

Cellen en het DNA

Het menselijk lichaam bestaat uit cellen. Zo bestaan de hersenen uit zenuwcellen, de huid uit huidcellen en het hart uit hartspiercellen. Cellen bestaan uit verschillende onderdelen. In elke cel bevindt zich een kern waar het kookboek voor de opbouw van de cel wordt bewaard en gebruikt om de cel te reguleren. Dit instructieboek is het DNA, het genoom. Naast de kern bestaat de cel uit andere eenheden waaronder energiefabriekjes, een skelet, kleine blaasjes die communicatie met de omgeving mogelijk maken en een grote structuur die eiwitten maakt en aanpast zodat ze hun functie kunnen uitoefenen. 

De celkern stuurt dus de cel aan en bevat een soort kookboek dat we het DNA noemen. Het kookboek bestaat uit recepten die in een gerecht vertaald kunnen worden (zie Figuur 1). In deze vergelijking is het recept een gen en het gerecht een eiwit. Elk eiwit heeft een specifieke functie in de cel. Een eiwit kan bijvoorbeeld betrokken zijn bij communicatie, bij voedsel de cel in transporteren of bij de structuur van de cel. Om van het gen (recept) een eiwit (gerecht) te maken, moet het gen eerst omgezet worden in RNA.

RNA is dus een soort boodschappenlijstje met daarop geschreven wat in het recept moet. De volgorde is dus DNA (de opslag in de kern), RNA als tussenfase en dan eiwit (dat een functie kan uitvoeren). Het DNA is opgebouwd uit vier bouwstenen die worden aangeduid met de letters A, C, T en G. A bindt altijd aan T en C altijd aan G. Hierdoor ontstaan een soort traptredes die de twee DNA strengen aan elkaar verbinden als een soort lange DNA trap. Het DNA wordt vertaald in RNA dat bestaat uit vergelijkbare letters. Elke keer vormen drie van deze RNA letters een ingrediënt van een recept, dus een bouwsteen van het eiwit. Deze bouwstenen heten aminozuren. Een centrale regel binnen de biologie is dus: het DNA van genen wordt vertaald in RNA waaruit eiwitten gemaakt kunnen worden.

Figuur 1 DNA is het kookboek (instructieboek) van de cel, het bevat recepten (de genen). Van deze recepten worden boodschappenlijstjes (RNA) gemaakt die omgezet kunnen worden in een gerecht (het eiwit).

Nu is het zo dat elke cel DNA van je vader en van je moeder bevat. Eigenlijk heeft elke cel dus twee kookboeken, een van je vader en een van je moeder. Beide boeken bevatten dezelfde recepten (met uitzondering van de geslachtshormonen). Voor alle genen zijn beide kookboeken nodig: beide kopieën van het recept zijn nodig om de cel goed te laten functioneren. Prachtig hè, hoe je een vader en moeder nodig hebt om een cel volledig te krijgen zodat die goed werkt!

Foutjes in het DNA

Voor groei en onderhoud van het lichaam is het nodig dat er nieuwe cellen ontstaan. Om een nieuwe cel te maken, deelt een cel in twee nieuwe cellen. Hierbij wordt het DNA overgeschreven zodat beide cellen een kopie meekrijgen. Hoewel dit ongelofelijk nauwkeurig gebeurt, sluipen er toch af-en-toe foutjes in. Daarnaast zijn er moleculen in de cel en invloeden van buitenaf, zoals giftige stoffen of UV-straling, die ervoor zorgen dat er veranderingen in het DNA plaatsvinden. De cel heeft een uitgebreide machinerie om deze fouten te herstellen, maar helaas wordt niet elke fout goed hersteld. En zo is er zo’n 600-800 jaar geleden een foutje (mutatie) ontstaan bij een inwoner van zuidoost Friesland in het phospholamban gen.

Het stukje DNA leest daar: ATA AGA AGA GCC en dat is veranderd in ATA AGA …GCC (Figuur 2). Zoals je ziet, zit de bouwsteen AGA twee keer achter elkaar in het originele recept. Het is mogelijk dat dit de oorzaak is van de verandering (net als je in de zin ‘Heb je je appel al op?’ sneller een ‘je’ overslaat). De bouwstenen AGA coderen voor het aminozuur arginine, waardoor PLN R14del (R staat voor arginine, dus aRginine op plek 14 is gedelete) een arginine mist. 

Figuur 2 Bij R14del mist er een AGA waardoor er een ingrediënt mist op het boodschappenlijstje en het gerecht dus niet volledig is.

Wat gaat er fout bij PLN R14del?

Nu zou je kunnen vragen: als je twee kopieën van het PLN gen hebt en er is een kapot, dan werkt de andere nog steeds goed toch? Dat klopt helemaal, maar toch is dat niet genoeg. Voor een deel van je genen heb je namelijk twee gezonde kopieën nodig. Dit kan komen doordat het veranderde eiwit aan het goede eiwit bindt waardoor beide hun werk niet goed meer kunnen doen of doordat er gewoon meer eiwit nodig is dan één gen produceert. Het kan ook zijn dat het veranderde eiwit een andere functie gaat uitvoeren die de cel verstoort. Hoewel dit proces niet helemaal duidelijk is, weten we wel dat het veranderde PLN eiwit verschillende problemen veroorzaakt. 

Laten we kijken welke problemen het veranderde PLN gen veroorzaakt binnen de cel, op weefselniveau en in de functie van het hart. Binnen de cel raakt een aantal processen verstoord. Ten eerste is PLN betrokken bij de regulering van de hoeveelheid calcium in de cel. Dit is erg belangrijk in een hartcel, omdat calcium nodig is voor de samentrekking van de hartspier. Ten tweede bevindt zich in de cel een recyclingsmachine voor eiwitten die afgebroken moeten worden (een soort afvalverwerking). Bij PLN is deze recyclingsmachine verstoord waardoor de cel gestrest raakt en zelfs dood kan gaan. Ten derde, een hartcel is constant aan het werk om het lichaam van bloed te voorzien. Hierdoor gebruikt een hartcel erg veel energie. De energievoorziening is in hartziektes vaak verstoord en zo ook in PLN.

Ten slotte, het hart wordt geactiveerd door elektrische signalen vanuit de sinusknoop. Deze signalen worden door elke cel doorgegeven zodat elke cel op het goede moment samentrekt. In PLN zijn de verbindingen tussen de cellen, zeg maar de elektriciteitsdraden, verstoord waardoor het signaal minder goed doorgegeven kan worden. Als we een beetje uitzoomen, zien we dat deze processen er samen voor zorgen dat hartweefsel vervangen worden door vet- en bindweefsel en dat immuuncellen het hart ingaan. Als dit proces sluipenderwijs doorzet en verergert, ontstaat er ten slotte hartfalen en/of krijg iemand last van hartritmestoornissen. Dit zijn dan ook de twee uitingen van PLN R14del.

Is gentherapie de oplossing voor PLN?

Op dit moment zijn er voor PLN, naast een harttransplantatie, alleen therapieën beschikbaar die de symptomen bestrijden. Echt genezing is er niet. Het is mogelijk om ‘normale’ medicijnen te maken die beter werken, maar daarmee is het hoogstens mogelijk om de ziekte te vertragen. En ook al zou een gewoon pilletje PLN goed kunnen remmen, is het ontwikkelen van een gewoon pilletje omslachtiger dan gentherapie. In theorie is het ook mogelijk om de echte schade aan het hart (dat er hartspierweefsel verloren gaat en vervangen wordt door vet- en bindweefsel) te herstellen. In de praktijk is dit echter ontzettend ingewikkeld en nog geen therapie die aan patiënten toegediend kan worden.

Om een PLN patiënt te genezen zullen we een niveau dieper moeten gaan en op DNA of RNA niveau het probleem op moeten lossen zodat de verstoringen in de cel hersteld of voorkomen worden. Hiermee kun je heel gericht werken en kan de ontwikkeling van een behandeling ook sneller gaan (mits aan een aantal voorwaarden wordt voldaan). Aan gentherapie kleven echter ook weer specifieke nadelen. Meer daarover in de derde les. Eerst zullen we in de tweede les stil staan bij de verschillende, veelbelovende mogelijkheden van gentherapie.