De missie van Stichting PLN is glashelder: het vinden van een veilige, betaalbare en effectieve behandeling voor PLN R14del. Een nieuwe ontwikkeling biedt mogelijk hoop: het experimentele middel I-1c, een gentherapie die momenteel wordt getest bij verschillende hartpatiënten, zou ook bij de hartspierziekte PLN effectief kunnen zijn. Een klein aantal PLN patiënten heeft nu de kans om deel te nemen aan een klinische studie met I-1c en zo bij te dragen aan onderzoek dat moet uitwijzen of deze mogelijke behandeling effectief is bij PLN. Hoewel I-1c nog niet bewezen is als effectieve behandeling, zijn de eerste resultaten positief. In dit artikel geven we meer uitleg over wat I-1c is, welke resultaten er tot nu toe zijn behaald, en wat de huidige status is van het testen bij PLN-.
Huidige behandelingen voor PLN zijn onvoldoende
Bij de PLN mutatie PLN R14del ontstaan twee problemen in het hart: hartritmestoornissen en dilatatie (verwijding van het hart) met verminderde pompfunctie (hartfalen) als gevolg. Deze problemen komen ook voor bij hartpatiënten zónder PLN mutatie. PLN patiënten krijgen daarom nu, net als andere hartpatiënten, een algemene behandeling zoals bèta-blokkers. Omdat deze behandelingen niet genezend zijn, doen we veel onderzoek naar behandelingen die PLN wel genezen of voorkomen. Om het probleem echt bij de wortel aan te pakken, is de beste optie het foutje herstellen in het DNA of het product dat van het gen wordt afgeschreven, weg te vangen. Het duurt echter nog wel een aantal jaar voor deze opties in de fase van klinisch onderzoek zijn. Een andere optie is een meer algemene behandeling die dichtbij de oorzaak van PLN R14del ingrijpt. In dit artikel gaan we in op I-1c, een gentherapie die zo’n algemene behandeling zou kunnen zijn.
Het mechanisme achter I-1c
I-1c staat voor inhibitor-1 die constitutief (dat betekent: altijd) actief is. I-1c is betrokken bij de calciumhuishouding (Figuur 1). Het samentrekken van de hartspiercel wordt gereguleerd door calcium. Calcium komt vrij uit de interne opslag van de cel, veroorzaakt een samentrekking en wordt daarna weer teruggepompt in de opslag door SERCA. De hoeveelheid calcium in de opslag is belangrijk want als er niet genoeg calcium in de opslag zit, kan het hart niet krachtig samentrekken en als de opslag overvol zit, kunnen er spontane samentrekkingen (een beginnende ritmestoornis) ontstaan. SERCA wordt daarom strikt gereguleerd. PLN is een van de eiwitten die SERCA remt. Als het hart sneller moet gaan kloppen, remt I-1c PLN en kan SERCA daardoor meer actief worden.
Figuur 1 Werking van I-1c
I-1c wordt als gen toegediend, maar een gen kun je niet los als pilletje of injectie toedienen. Daarom wordt het verpakt in een jasje, een virus. Dit is een efficiënte en relatief veilige manier. Het nadeel van dit virus is dat het via een injectie in het hart toegediend moet worden. Deze procedure is vergelijkbaar met een hartkatheterisatie. Het voordeel is wel dat het gen in het hart blijft. Je hoeft daardoor niet elke dag een pilletje te nemen, een eenmalige behandeling is voldoende.
Fase 1 klinische trial
Na grondig bewijs dat I-1c in gekweekte hartspiercellen en dieren veilig en effectief is, heeft het eerste onderzoek in mensen plaatsgevonden. In de fase 1-studie van I-1c werd gekeken naar de veiligheid van het middel en werden eerste inzichten verzameld over mogelijke effecten op de hartfunctie bij patiënten met hartproblemen. De patiënten in deze studie kregen een lage of hoge dosis van het middel toegediend en werden vervolgens een jaar lang gevolgd. Belangrijk is dat de fase 1-studie aantoont dat het middel goed door het lichaam werd verdragen. Er werden namelijk geen ernstige afweerreacties of significante schade aan de lever waargenomen.
De resultaten laten daarnaast enkele positieve veranderingen zien, zoals verbeteringen in hartfalen classificatie (NYHA-classificatie), de hartpompfunctie (LVEF), en uithoudingsvermogen (6MWT). Voorzichtigheid is echter geboden, omdat je in een fase 1 studie niet kunt zien of een middel inderdaad effect heeft. Om echt zeker te zijn van de effectiviteit van I-1c, zijn vervolgstudies nodig met een grotere groep deelnemers en een placebo-controle.
Bewijs dat I-1c ook voor PLN werkt
Stichting PLN staat in goed contact met AskBio, het bedrijf dat het middel I-1c ontwikkelt. Daardoor kon I-1c ook worden getest op modellen die speciaal zijn gemaakt voor de PLN-mutatie. Omdat de eerste studie van I-1c alleen is uitgevoerd bij mensen met hartfalen (zonder PLN mutatie), is het belangrijk om te kijken of het middel ook werkt voor PLN-patiënten. Hiervoor gebruiken we modellen van de ziekte, zoals ‘bolletjes’ gekweekte hartspiercellen (spheroids) van stamcellen van PLN-dragers en muizen met de PLN-mutatie.
In het eerste deel van het onderzoek werd I-1c via een virus toegediend aan de gekweekte hartspiercellen. Dit zorgde voor verbeteringen in hoe de cellen calcium verwerken en hoe krachtig de cellen samentrekken, wat belangrijk is voor een goed werkend hart. Daarnaast werd een afname waargenomen in bindweefseleiwitten die vaak verhoogd zijn bij hartaandoeningen.
In het tweede deel van het onderzoek werd gekeken of I-1c hartritmestoornissen kon verminderen bij muizen met de PLN-mutatie. Normaal gesproken ontwikkelen deze muizen bijna altijd hartritmestoornissen als ze gestimuleerd worden, bijvoorbeeld door toediening van cafeïne. Maar bij muizen die vooraf behandeld waren met I-1c kwamen deze ritmestoornissen veel minder vaak voor. Hoewel dit goede aanwijzingen zijn, is nog niet getest of I-1c ook de vergroting van het hart bij PLN-patiënten kan tegengaan. In dierstudies van andere hartziektes bleek I-1c dit wel te doen.
Deze resultaten geven aanwijzingen dat I-1c ook voor PLN-dragers voordelen kan hebben. Meer onderzoek is echter nodig om zeker te weten dat het veilig en effectief is voor PLN-patiënten.
Klinische studies met PLN patiënten
Er is goed nieuws voor PLN-dragers: in de Verenigde Staten is een extra fase 1-studie gestart, speciaal voor mensen met de PLN-mutatie. Deze nieuwe studie-arm onderzoekt de veiligheid en mogelijke effecten van het middel I-1c specifiek bij PLN-patiënten.
Daarnaast is recent in zowel de Verenigde Staten als Europa een fase 2-studie van start gegaan om naar de effectiviteit van I-1c te kijken. In deze trial worden ook PLN-patiënten geïncludeerd. In Nederland nemen het Amsterdam UMC en UMC Utrecht deel. Alleen patiënten die aan specifieke medische criteria voldoen, komen in aanmerking voor dit onderzoek. Bij deze studie krijgen niet alle deelnemers het middel toegediend. Om goed te kunnen vergelijken of I-1c echt een verschil maakt, zijn er twee groepen die I-1c krijgen toegediend (in een hoge en lage dosering) en een groep die een placebo (vergelijkbare toediening maar zonder werkzame stof) krijgt.
Studieontwerp fase 2 klinische studie gepresenteerd door AskBio op het AHA congres in 2023
Meer informatie over de Europese klinische studie vindt u hier: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05598333
Conclusie
Uit dit artikel blijkt dat I-1c een mogelijke behandeling kan bieden voor PLN-patiënten. Hoewel de werking van I-1c nog niet definitief bewezen is, zijn de eerste resultaten positief. Als je overweegt deel te nemen aan dit onderzoek, adviseren we je om contact op te nemen met je cardioloog. I-1c is voorlopig de enige mogelijke behandeling waar PLN dragers specifiek een onderdeel van het klinisch onderzoek zijn. Hiermee opent I-1c een nieuwe deur naar een mogelijke behandeling voor PLN.