Heb je weleens een informatiemiddag bezocht of thuis bekeken? Dan ben je vast bekend met onze kookboek-metafoor. Deze metafoor vertelt op een simpele manier welke potentiële behandelingen er voor PLN-R14del zijn en hoe je ze kunt vergelijken met een kookboek. Onze collega’s Annet (Senior Scientist) en Fleur (Clinical Scientist) gebruiken de metafoor regelmatig in hun presentaties. Tijd om er eens een artikel over te schrijven.
Om uit te leggen wat er in het lichaam gebeurt bij PLN-R14del, gebruiken we een simpele metafoor. Je kunt ons DNA namelijk voorstellen als een kookboek. In het kookboek staan alle recepten die ons lichaam nodig heeft om goed te functioneren. Die recepten noemen we genen. Elk recept, en dus ook de genen in ons lichaam, bevat de instructies om een eiwit te maken. Die eiwitten zijn uiteindelijk de werkpaarden in de cel. Elk eiwit heeft een specifieke taak. Zo heb je eiwitten die energie opwekken, ervoor zorgen dat een cel kan bewegen of eiwitten die zorgen voor transport binnen de cel.
Van recept naar gerecht
Het originele kookboek (DNA) wordt veilig bewaard in de cel. Maar in de ‘keuken’ van de cel wordt niet vanuit het kookboek gekookt om te voorkomen dat het vies wordt op kapot gaat. Eerst wordt er een kopie van het recept gemaakt. Dat kopietje noemen we mRNA. Van dat mRNA wordt vervolgens een eiwit gemaakt. Dat eiwit heeft een functie in de cel, net zoals het gerecht een functie heeft op tafel. Alle mensen hebben twee kookboeken, één van hun moeder en één van hun vader. Je hebt dus ook twee varianten van alle genen en allemaal worden ze omgezet in een kopie (mRNA) en een gerecht (eiwit). Je hebt dus altijd twee versies van een eiwit in de cel, namelijk één van de moeder en één van de vader.
Bij PLN gaat het om het eiwit fosfolamban (PLN). Dit eiwit speelt een belangrijke rol in de hartspier. Het helpt bij het regelen van de calciumhuishouding in de hartcellen. Calcium zorgt ervoor dat de hartspier kan samentrekken en daarna weer kan ontspannen, als dat proces goed werkt, kan het hart efficiënt pompen.
Wat gaat er dan mis bij de PLN-R14delmutatie?
Bij mensen met PLN-R14del zit er een foutje in één van de recepten voor fosfolamban (van de vader of van de moeder). Er ontbreekt in het kookboek één ingrediënt. Daardoor wordt het eiwit (het gerecht) anders gemaakt dan bedoeld. Dit afwijkende eiwit kan verstoord natuurlijke processen in de cel en op de lange termijn kan dit leiden tot een hartspierziekte.
Manieren om het PLN-probleem aan te pakken
Op dit moment onderzoeken wetenschappers verschillende strategieën om dit proces te beïnvloeden. Als we de kookboekmetafoor blijven gebruiken, zijn er grofweg vier manieren om in te grijpen bij PLN-R14del:
1. Het recept aanpassen (DNA repareren of aanpassen)
Er zijn verschillende manieren om via het aanpassen van het DNA de ziekte te beïnvloeden. De meest directe oplossing zou zijn om het foutje in het oorspronkelijke recept te herstellen. Dat betekent dat het DNA zelf wordt aangepast. Als het lukt om het recept aan te passen, kan het lichaam weer een correct eiwit maken. Dit noemen we ook wel gene editing.
Een techniek die hiervoor gebruikt kan worden is bijvoorbeeld CRISPR-Cas9. Met CRISPR-Cas9 is het mogelijk om specifieke stukjes genetisch materiaal te knippen waardoor wetenschappers genen kunnen uitschakelen, aanpassen of vervangen. Het bijzondere aan CRISPR-Cas9 is dat het op maat gemaakt kan worden voor een specifiek gen. Daarmee is het een veelbelovende behandeling, maar het staat nog relatief vroeg in ontwikkeling.
2. Het kopietje onderscheppen (mRNA-therapie)
Een andere strategie is om het kopietje van het recept – het mRNA – te onderscheppen voordat het wordt gebruikt om een eiwit te maken. Oftewel: je onderschept de kopie van het recept voordat het bij de bereiding van het gerecht wordt gebruikt. Als het mRNA wordt afgebroken of geblokkeerd, kan het foutieve eiwit minder worden geproduceerd. Dit soort behandelingen worden momenteel actief ontwikkeld, er is zelfs al een klinische studie bezig. Tijdens zo’n studie wordt de veiligheid en effectiviteit van een therapie in mensen getest. Het kopietje onderscheppen, oftewel het toepassen van mRNA-therapie, is op dit moment een interessantere optie dan gentherapie vanwege de kosten. Bij gentherapie kan één behandeling per patiënt namelijk al zo’n 3,5 miljoen euro kosten.
3. Het eiwit verwijderen of beïnvloeden
Het is ook mogelijk om in te grijpen op het niveau van het eiwit zelf. In dit geval probeert men het schadelijke eiwit af te breken of zijn werking te veranderen. In het geval van sommige andere ziektes, is het mogelijk om het eiwit dat de problemen veroorzaakt gewoon weg te gooien. Voor PLN kan dit echter nog niet. Je kunt een eiwit pas weggooien als je het ook goed kunt herkennen, anders gooi je misschien een hele lekkere chocoladetaart weg! Op moleculair niveau kun je dat voor elkaar krijgen door iets te ontwerpen wat alleen aan één eiwit kan binden. Vaak wordt hier een antilichaam voor gebruikt, maar er zijn ook andere opties.
Op dit moment hebben we wel moleculen die zich aan het PLN-eiwit binden, maar niet specifiek aan het PLN-R14del eiwit. Wat we wel kunnen doen is proberen kleine moleculen te gebruiken die de activiteit van het eiwit beïnvloeden. Als we het dan hebben over het kookboek, proberen we eigenlijk een vleesvervanger toe te voegen aan het gerecht.
4. Het systeem eromheen verbeteren
Een vierde strategie richt zich niet direct op het PLN-eiwit, maar op het systeem waarin het werkt. In hartcellen speelt het eiwit PLN samen met een pomp genaamd SERCA. Je zou dit kunnen zien als het combineren van een gerecht met een goede wijn. Dit eiwit pompt de calcium terug in de celopslag. Sommige nieuwe therapieën proberen dit systeem te versterken, zodat de hartcel ondanks het foutieve PLN-eiwit beter kan blijven functioneren. Door of de wijn of het gerecht aan te passen kun je de hele avondmaaltijd beïnvloeden.
Van het lab naar de patiënt
Voordat een behandeling bij mensen kan worden gebruikt, doorloopt deze een lang onderzoeksproces. Eerst wordt een therapie getest in cellen, daarna vaak in diermodellen en vervolgens in kleine klinische studies bij mensen.
In de eerste fase van een klinische studie wordt vooral gekeken of een behandeling veilig is. Pas in latere fases wordt onderzocht of de behandeling ook daadwerkelijk effectief is. Dit proces kost tijd, maar is noodzakelijk om ervoor te zorgen dat nieuwe therapieën veilig en verantwoord ingezet kunnen worden.
Hoopvolle ontwikkelingen
Er zijn momenteel meerdere onderzoeksprogramma’s en biotechbedrijven die werken aan behandelingen voor PLN-gerelateerde hartziekten. Sommige therapieën zitten nog in een vroege laboratoriumfase, terwijl andere al in klinische studies bij mensen worden getest. Dat betekent dat er wereldwijd steeds meer aandacht en onderzoek komt naar PLN-R14del. Voor patiënten en families biedt dat perspectief: stap voor stap wordt gewerkt aan behandelingen die het ziekteproces kunnen vertragen, verbeteren of mogelijk zelfs voorkomen.